编者按

 

酗酒是世界范围内造成肝损伤的重要原因之一。重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是一种全身性疾病，据统计10%～35%的长期饮酒者罹患该病。SAH的特点是迅速发展为黄疸、凝血异常、肝肿大和全身炎症反应综合征。尽管皮质类固醇治疗仅能有效降低约60%患者的28d死亡率，但目前联合药物治疗对提高疗效收效甚微。在刚刚结束的第31届亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，韩国加图立大学Do Seon Song教授报告了利福昔明治疗SAH的一项多中心、开放标签、随机对照试验结果（大会摘要号：OP-0285）。本刊特邀请中国医科大学附属第一医院王炳元教授对该项研究进行了精彩点评。

 

研究背景

 

SAH的短期死亡率非常高，但除了皮质类固醇外，尚无有效的治疗方法来降低SAH患者的短期死亡率。本研究调查了利福昔明治疗SAH患者的效果。

 

研究方法

 

这是一项多中心、开放标签、随机对照临床试验，SAH患者（Maddrey’s判别函数≥32）被随机分为利福昔明组或对照组，联合皮质类固醇或己酮可可碱治疗4周。按SAH治疗方法进行分层，评估无移植存活率。

 

研究结果

 

共有49例SAH患者参与本研究，其中对照组29例，利福昔明组20例。对照组和利福昔明组的终末期肝病（MELD）平均模型评分分别为24.4和27.8（P=0.083）。

 

结果表示，利福昔明治疗对患者而言可以耐受，仅有1例患者因不良事件而停药。两组的3个月和6个月死亡率相似（分别为P=0.576和P=0.239），但是皮质类固醇组的3个月和6个月生存率高于己酮可可碱组（分别为P=0.03和P=0.016）。研究者进一步按SAH治疗分层进行分析，结果发现对照组和利福昔明治疗组的3个月和6个月生存率相似（皮质类固醇组P=0.516和P=0.937，己酮可可碱组P=0.948和P=0.620）。

 

Cox比例风险模型显示，MELD评分、白细胞计数、C反应蛋白是患者6个月生存率的重要因素，而MELD评分是6个月生存率的唯一独立因素（风险比1.188，P=0.001）。

 

研究结论

 

在SAH患者中，在皮质类固醇或己酮可可碱基础上加用利福昔明是可以耐受的，但没有显示具有生存获益。研究发现MELD评分是影响短期死亡率的唯一重要因素。

 

专家点评

 

SAH是一种全身性疾病，据统计10%～35%的长期饮酒者为SAH。SAH的特点是迅速发展为黄疸、凝血异常、肝肿大和全身炎症反应综合征。Maddrey判别函数（mDF）是评估SAH严重程度最常用的评分系统，mDF>32和有无肝性脑病与高达39%的6个月死亡率相关。尽管皮质类固醇治疗仅能有效降低约60%患者的28d死亡率，但仍然是各大指南首推的治疗方法。为了提高皮质类固醇的治疗效果，众多临床试验试图增加某些药物，比如N-乙酰半胱氨酸，美他多辛等联合治疗，但收效甚微，仍然没有满足临床的期望。

 

2018年美国国家酒精滥用和酗酒研究所推出一项重大举措，资助大型多机构联合体开发和测试酒精性肝炎（AH）的新疗法。这些药物作用于AH的不同病理生理机制，包括促进肝细胞增生的IL-22、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粪菌移植、修复肠黏膜完整性、促进胆汁酸的肠肝循环，以及肝细胞损伤与修复剂等，其中利福昔明由于具有抗感染、改善肠道菌群、防止细菌移位等作用，也被列在临床研究项目中。

 

在本次APASL年会上，韩国学者报告了利福昔明治疗SAH的一项多中心、开放标签、随机对照试验结果。该研究结果提示，两组的3个月和6个月死亡率没有差异（分别为P=0.576和P=0.239）。按SAH治疗分层时，对照组和利福昔明治疗组的3个月和6个月生存率也无显著差异（皮质类固醇组P=0.516和P=0.937，己酮可可碱组P=0.948和P=0.620）。在SAH患者中，在皮质类固醇或己酮可可碱基础上加用利福昔明是可以耐受的，只有1名患者因不良事件而停药，但总体结果没有显示明显的生存益处。

 

该研究为难治性SAH的临床治疗进行了很好的尝试，即便阴性结果也是难能可贵的，为安全应用利福昔明辅助治疗SAH的临床研究提供了有用的参考。遗憾的是，病例数太少、统计结果的可信度太低。

 

该研究的其他结果，如Cox比例风险模型显示MELD评分、白细胞计数、C反应蛋白是6个月生存率的重要因素，而MELD评分是6个月生存率的唯一独立因素（风险比1.188，P=0.001）；以及皮质类固醇组的3个月和6个月生存率高于己酮可可碱组（分别为P=0.03和P=0.016）等，是对既往众多研究结果的佐证，没有更多的独到见解。

 

在英国的STOPAH试验的数据中，己酮可可碱联合皮质类固醇治疗6个月后未发现患者生存率改善的证据，7 d内对皮质类固醇治疗无反应的SAH患者，通过改用己酮可可碱进行抢救性治疗，也没有改善SAH患者2个月的生存率，提示己酮可可碱并不能证实对SAH患者的存活有益处。因此，己酮可可碱目前已不推荐用于SAH的治疗。

 

在SAH患者的肠腔中，高浓度的乙醇及其代谢物乙醛，不仅破坏生物屏障，还破坏肠上皮屏障的紧密连接，从而导致肠道通透性增加，由此而带来的肠道微生物和代谢产物，如脂多糖、细菌16S DNA、肽聚糖（革兰阳性细菌的一种成分），以及乙醛、醋酸盐等，引起肠道和肝脏炎症反应，形成胆汁淤积和凝血异常的暴发性炎症反应综合征的始动因素。在减少酒精摄入的同时，改善SAH患者的肠道菌群、防止细菌移位，抗感染等方法，也是今后临床研究的方向之一。因此，该研究仍有一定借鉴作用。

 

参考文献

 

1. Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. STOPAH trial.Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis[J]. N Engl J Med, 2015, 372(17):1619-1628.

 

2. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. AAH-NAC Study Group. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis[J]. N Engl J Med, 2011, 365(19):1781-1789.

 

3. Higuera-de la Tijera F, Servín-Caama?o AI, Cruz-Herrera J, et al. Treatment with metadoxine and its impact on early mortality in patients with severe alcoholic hepatitis[J]. Ann Hepatol, 2014, 13(3):343-352.

 

4. Vergis N, Atkinson SR, Thursz MR. The future of therapy for alcoholic hepatitis-Beyond corticosteroids[J]. J Hepatol, 2019, 70(4):785-787.

 

5.焦洪波,佟静,王炳元.重症酒精性肝炎的治疗[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(06):1-6.