编者按

 

慢加急性肝衰竭（ACLF）作为慢性肝病患者死亡的一个主要原因，受到越来越多的关注。在第31届APASL年会上，第27届APASL主席、印度新德里肝胆研究所Shiv K Sarin教授的主席演讲（April 1 10:30-11:00，Presidential Lecture 2：Acute-on-chronic liver failure - New diagnostic and therapeutic options）详细比较了东西方ACLF的定义及诊断标准的异同，并分享了ACLF在独立的诊断、治疗方面的最新研究成果。

 

 

ACLF的定义

 

ACLF是一种独特的临床表现，短期死亡率很高。它与急性肝衰竭和已经失代偿的肝硬化进一步恶化截然不同。目前，国际上各专业学会对于ACLF的定义仍存在一定的差异。

 

亚太肝脏研究学会慢加急性肝衰竭研究小组（AARC）对ACLF的定义为：在慢性肝病或肝硬化基础上的急性肝损伤，以黄疸[血清胆红素≥5 mg/dL（85μmol/L）]和凝血功能障碍[国际标准化比值（INR） ≥1.5或凝血酶原活动度< 40%]为主要表现，4周内并发腹水和（或）肝性脑病，且28 d有较高病死率。患者无肝外器官衰竭不影响诊断。

 

欧洲肝脏研究学会慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF）对ACLF的定义为：既往慢性肝病急性恶化的一种特殊综合征，急性肝功能失代偿（AD）、器官衰竭和短期高病死率。AD指出现腹水、肝性脑病、消化道出血和（或）细菌感染。器官衰竭包括肝脏、肾脏、脑、呼吸系统、循环系统和凝血功能。

 

通过比较我们看到，首先，欧美国家对于ACLF的定义包含了脓毒症和肝外器官衰竭；APASL对ACLF的定义提供了一个更加针对肝脏的定义，肝衰竭即对肝脏的影响，因此也更加贴近临床应用，方便用于选择肝导向治疗的患者；而肝外器官的衰竭可用于评估ACLF的自然史，而不作为定义ACLF的一个组成部分。

 

其次，欧美的MELD和EASL-CLIF SOFA评分多被用来预测ACLF的预后，然而它们都不能用来评估肝衰竭的程度；AARC-ACLF评分主要基于胆红素、INR、肝性脑病（HE）、乳酸和肌酐水平，可以可靠地对肝衰竭的程度进行分类，AARC-ACLF评分>10分可以识别ACLF早期第一周的患者，这也是肝移植的“黄金窗口”，部分患者可能会从早期肝移植中获益；同时，AARC-ACLF评分通过在患者入院时、第4天和第7天进行评估，可以预测患者的病程和预后。

 

ACLF预后新型生物标志物

 

目前，已经明确了几种有关ACLF预后的新型生物标志物：低水平的高密度脂蛋白 、高水平的前胶原肽酶-3和-6，以及高水平的肝脏脂肪酸结合蛋白均可以预测较高的死亡率；高转铁蛋白饱和指数（>20）和高不稳定铁池也预示着较高的死亡风险。

 

临床上，患有代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖症或以上两种因素的ACLF患者，在第90天的死亡率会增加。

 

ACLF治疗新进展

 

抗病毒治疗和激素治疗

 

研究显示，对于乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（ACLF-B）的患者，使用核苷（酸）类似物治疗乙型肝炎的再激活，以及使用类固醇治疗重度酒精性肝炎（SAH）和重度自身免疫性肝炎，患者都有望得到恢复。

 

非选择性β-受体阻滞剂的治疗

 

当患者4周内出现腹水伴黄疸，则表明合并了急性门静脉高压症。事实上，基线肝静脉压力梯度（HVPG）也是ACLF死亡率的重要预测因子，HVPG的变化显著影响着ACLF的管理。ACLF伴门静脉压力升高不仅会导致静脉曲张出血，还可能导致ACLF的其他系统性并发症和肝外器官衰竭。如果没有禁忌证，ACLF患者应该立即开始或继续非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）的治疗。

 

ACLF患者合并严重腹水是临床上面临的一个挑战，治疗性穿刺可能导致循环功能障碍（PICD）的快速进展。在70%的ACLF患者中，3～4升的适度容量穿刺（MVP）可能产生PICD。研究表明，白蛋白的使用可将PICD降低至30%；特利加压素在预防PICD方面在部分患者中有效，已证实它与白蛋白具有协同作用。

 

HE的治疗

 

临床上，大约40%的ACLF患者会出现肝性脑病（HE），通过停用利尿剂和针对性降血氨治疗对于预防HE可能会有所帮助。目前，l-鸟氨酸l-天冬氨酸（LOLA）和支链氨基酸（BCAA）的补充在ACLF治疗中的作用存在争议。

 

急性肾损伤的治疗

 

与失代偿期肝硬化相比，急性肾损伤（AKI）在ACLF中很常见，且进展迅速，与30天高死亡率的不良预后相关。降低胆红素、避免使用肾毒性药物、积极处理循环衰竭以及维持高平均动脉压可能有助于阻止AKI进展。特利加压素在AKI-ACLF中优于去甲肾上腺素。

 

AKI-ACLF反复发作可导致慢性肾病。在血管收缩剂失效后早期引入肾脏替代疗法可能会有所帮助。ACLF中的内源性白蛋白在很大程度上被氧化和功能障碍，给予外源性白蛋白可能没有帮助。最好使用人工肝支持系统（使用MARS或Prometheus进行肝脏透析和血浆交换）清除毒素和代谢物，并作为肝移植的桥梁。

 

人工肝支持系统的治疗

 

血浆置换似乎是ACLF患者肝移植或自发再生的一种有希望且有效的桥接疗法。患者的血液被滤过到含有白蛋白的透析液中，以清除患者体毒素。相比只能发挥肝脏的解毒功能非生物人工肝支持系统，生物人工肝支持系统可以提供肝脏的合成和解毒功能，在ACLF患者中，生物人工肝支持系统的作用还有待进一步评估。

 

粒细胞集落刺激因子的治疗

 

持续性肝衰竭期间的肝再生虽然具有挑战性，但通过使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和促红细胞生成素（EPO）等生长因子有可能发挥一定的作用。研究表明，G-CSF可有效动员骨髓祖细胞，还可以招募新的中性粒细胞、单核细胞和骨髓间充质干细胞，以改善ACLF下的免疫功能失常。

 

肝移植的治疗

 

肝移植是ACLF的最佳治疗方法，在严格挑选的ACLF患者中，早期肝移植可以实现高达80%的一年生存率。当ACLF患者的AARC评分≥11分，或MELD评分≥30，应考虑早期肝移植。有关肝移植后的不良结局预测因素研究显示，年龄≥53岁，移植前动脉乳酸≥4 mml/L，机械通气PaO₂/FiO₂≤200 mmHg，以及移植前白细胞计数≤10⁹ /L的患者不适合进行肝移植。