病例大赛终极盛典,顶尖选手展现慢乙肝抗病毒治疗十八般武艺
——  作者:    时间:2022-04-10     阅读数: 169

编者按:由《中华肝脏病杂志》编辑部主办、《国际肝病》编辑部承办,吉利德科学支持的“肝愈之道·立足疗效——慢乙肝临床经验分享大赛”,在经过半年的海选赛、晋级赛的角逐后,终于迈入终极决战。经过全国层层筛选的慢性乙型肝炎(CHB)治疗领域专科医生从单个病例入手,分享中国CHB患者的广泛性治疗、个性化治疗经验及患者预后情况。在北京大学医学部庄辉院士的主持下,最终评审团评选出冠军为海南省人民医院吴彪医生。《国际肝病》现选取决赛精华病例整理如下,以飨读者。
 
病例1
慢乙肝合并肾功能不全经治患者抗HBV治疗方案选择
——海南省人民医院 吴彪医生
 
 

 
病例介绍
患者46岁男性,发现HBsAg阳性25年,既往史无特殊,长期酗酒15年,每日半斤白酒,
 
现病史
患者25年前常规体检发现HBsAg阳性,肝功能正常,未治疗。2008年3月10日,因1次饮酒后乏力、纳差来院治疗,HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性,HBV DNA定量1.11×105 cps/ml,ALT 99 U/L、AST 46 U/L,Cr 71 μmol/L、GFR 112.5 ml/min。体格及彩超检查无异常。
 
入院诊断
HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎
 
治疗经过
2008年3月,患者开始接受替比夫定(LdT)治疗半年后HBV DNA <1×103 cps/ml。
2012年3月,LdT耐药,调整为阿德福韦酯(ADV)联合LdT治疗1年3个月后HBV DNA阴转。
2013年6月,患者自行停药3个月,HBV DNA达到7.76×105 cps/ml,ALT、AST升高。
2013年9月,采用PEG-IFNα-2a联合恩替卡韦(ETV),期间因发热等副作用自行停药2周,后继续治疗。
2014年1月,改用ETV单药持续治疗3年,期间可间断检测到HBV DNA,表现为低病毒血症,且GFR逐渐降低、Cr逐渐升高。
2016年11月,改用替诺福韦酯(TDF),HBV DNA阴转,肝功能恢复正常。
2018年8月,患者再次自行停药,10月检测HBV DNA 7×104 cps/ml,再次使用TDF直至2019年未能实现HBV DNA阴转。
 
具体治疗过程见图一至图三:
 
图1. 2008年3月至2013年10月诊疗经过
 
图2. 2013年11月至2016年11月诊疗经过
 
图3. 2018年07月至2019年01月诊疗经过
 
在前期治疗中,患者对LdT耐药,对ETV、TDF应答不佳,且在抗病毒治疗过程中,出现了肾功能指标的下降。2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》1建议对LdT耐药者可改用TDF或丙酚替诺福韦(TAF);并强调对于存在肾脏损伤高危风险的CHB患者,应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。108/110研究2显示,较之TDF,TAF显著减少对肾功能参数的影响。
 
因此,自2019年1月始,患者改用TAF维持至今,用药3个月后HBV DNA阴转(图四),肝功能ALT、AST复常,肾功能指标逐渐恢复正常(图五)。
 
图4. 病毒载量变化
 
图5. 肾功能的变化
 
病例分析
 
本患者CHB病史多年,先后接受过LdT、ETV、TDF及干扰素治疗。患者依从性差,致使病毒反复突破,又因肾功能较差,需换用对肾功能影响小,抗病毒效果更强且长期使用耐药率低的药物。由此可见,CHB患者需做好全程管理,避免患者自行停药,且要做好监测随访,警惕骨肾损伤,及时优化方案。
 
·专家点评·
 
在CHB的管理过程中,出现耐药后的用药选择较为复杂。本病例具有鲜明的时代特点,伴随着中国抗病毒药物的发展反复耐药和换药,若放在当今环境下,在发病之初直接选择一线用药则可有效避免类似的问题发生。在长期抗病毒治疗过程中,关注依从性和安全性是必须的,尤其是面对骨肾安全的保障时,如何在治疗之初或治疗过程中优化方案需要慎重考虑 。
 
病例2
纠结的抗病毒治疗问题
——天津市第三中心医院 刘磊医生

 
病例介绍
患者27岁女性,无吸烟饮酒史,饮食不规律、常加班,母亲患乙肝肝硬化。患者CHB病史20余年,入院3年前查体发现肝功能异常,ALT、AST升高两倍正常值上限左右。主诉无不适,间断服用保肝药物肝功能可恢复正常,停药反弹。
 
辅助检查
血清学检测:HBsAg 1835.54 IU/ml、HBeAg 294.92 S/CO、抗-HBc 9.29 S/CO
HBV病毒学检测:HBV DNA定量 2.25×106 IU/ml
血液生化检查:ALT 92 U/L、AST 69 U/L
其他检查:肝硬度6.4 kPa、CAP207 dB/m、影像、体格检查正常
病理诊断:轻度慢性乙型肝炎,G1S1(图6)
 
图6. 病理诊断
 
入院诊断
慢性乙型病毒性肝炎(HBeAg阳性CHB)?
 
治疗经过
患者青年女性,年龄<30岁,未婚未育,对核苷(酸)类似物(NAs)长期抗病毒治疗恐惧,对干扰素严重不良反应抵触,拒绝抗病毒治疗。考虑到患者既往服用保肝药可使ALT复常,此状况下根据2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议,患者需要超过30岁或者存在明显的肝脏炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)才符合抗病毒治疗要求。而本患者并不符合要求,故于2021年3月使用双环醇保肝治疗,ALT无法复常,HBV DNA持续高水平复制。2021年6月,患者同意抗病毒治疗,在双环醇基础上加用TAF,7月生化指标复常,9月HBV DNA阴转(图7)。
 
图7. 诊疗监测
 
病例分析
 
根据《慢性乙型肝炎防治指南》2019版中对我国慢性HBV感染自然病程分期,该患者虽然具有HBeAg阳性CHB特点,但并无明显炎症坏死/纤维化,因此属于不确定期CHB。虽然患者抵触抗病毒治疗,但单纯保肝治疗已无法满足治疗需求,加用NAs后取得很好的治疗效果。2022年《扩大慢性乙型肝炎病毒治疗的专家意见》3指出,对于血清HBV DNA阳性患者,无论ALT水平高低,存在乙型肝炎肝硬化或HCC家族史则推荐抗病毒治疗;对于随访1年以上,HBV DNA和ALT模式难以确定的“不确定期”CHB患者,建议抗病毒治疗。因此,该患者是完全符合最新专家意见的,并且也从中取得了获益。
 
·专家点评·
 
该患者在初始就诊时,似乎符合免疫清除期的表现,加之本身症状轻微,肝脏穿刺的病理学显示G1S1导致的分期不明确进一步降低了患者抗病毒治疗的积极性。由于肝脏组织炎症反应并非均一呈现,病理检查存在误差,需要进一步结合无创技术、影像技术等进行全面判定验证水平。对于本患者而言,若经过完善的排查后确定是不确定期CHB患者,那么当前所采取的治疗手段是符合专家意见的,且未来可以进一步追求临床治愈。
 
病例3
一波三折,未来可期——一例乙肝肝硬化患者抗病毒之路
——首都医科大学附属北京佑安医院 康玮玮医生
 
 

 
病例介绍
患者35岁男性,无烟酒嗜好,无家族史。乙肝病史20余年,因发现尿蛋白阳性1天入院。
 
现病史
1年前
HBV病毒学检查:HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性,HBV DNA 1.69×103 IU/ml。
血液生化及其他检查:ALT 42 U/L,AST 46 U/L,TBIL 25.3 μmol/L,DBIL 9.5 μmol/L,ALB 42.1 g/L,PLT 83×109/L,AFP 15.47 ng/ml。
腹部超声:肝硬化、肝内多发高低回声结节-性质待定。
胃镜提示:食管静脉曲张(中度),红色征阳性,胃静脉曲张(GOVI型),门脉高压性胃病。
治疗:ETV抗病毒治疗,同时抗纤维化、降门脉压治疗。
 
6月前
HBV病毒学检查:HBV DNA 46.8 IU/ml。
血液生化及其他检查:肝功能正常,PLT 77×109/L,PTA 67%,AFP 10.85 ng/ml。
腹部超声:肝硬化、门静脉增宽(13mm),脾厚,肝内多发高低回声结节-性质待定,胆囊壁毛糙,胆囊体积大。肝弹性测定17.9 kPa。
治疗:ETV+TDF抗病毒治疗,余治疗不变。
 
1天前检查
HBV DNA 10 IU/ml,AFP 6.98 ng/mL,肝弹性测定14.4 kPa。血磷正常,尿常规提示潜血+、尿蛋白阴性、红细胞及白细胞正常,尿特种蛋白提示尿微量白蛋白51.8 mg/L,α1微球蛋白8.68 mg/L,β2微球蛋白<0.19 mg/L。
患者无不适,为进一步诊治收入院。
 
辅助检查
HBV病毒学检查:HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性。HBV DNA定量 10 IU/ml。
血常规:WBC 6.3×109/L,HGB 148 g/L,PLT 85×109/L。
凝血功能:PTA 77%。
AFP:6.87 ng/mL。其他消化及生殖系统肿瘤标志物正常。
尿常规:潜血1+,蛋白-,RBC-,WBC-,PH 6.6,比重1.019。
尿白蛋白肌酐比值(ACR):69.1 mg/g。
自身抗体、血特种蛋白、抗链“O”、类风湿因子、血沉、血生化等基本正常。
腹部超声:肝硬化、门静脉增宽(13 mm),脾厚,肝内多发高低回声结节-性质待定,胆囊壁毛糙,胆囊体积大。
肝弹性测定:14.4kPa。
肝脏超声:肝右叶稍低回声超声造影后考虑良性,增生结节可能。
肾脏超声:未见异常。
电子胃镜:食管静脉曲张(重度),红色征阳性,胃静脉曲张(GOVI型),门脉高压性胃病
 
入院诊断
乙型肝炎肝硬化 代偿期
食管静脉曲张(重度)
胃静脉曲张(GOVI型)
门脉高压性胃病
微量白蛋白尿
 
治疗经过
考虑微量蛋白尿为肾小球性蛋白尿,可能由药物或肝病引起。更换TAF抗病毒治疗,坚持抗纤维化治疗,降门脉压治疗,暂不对肾病进行药物干预,定时复查肝肾指标。换药6个月后复查尿潜血消失,尿微量白蛋白恢复正常,此后多次尿检均维持正常(图9);近2年HBV DNA未检测到(图8),肝功能持续正常,肝脏弹性改善,肝硬化改善。
 
图8. HBV DNA定量检测
 
图9. 尿特种蛋白定量检测
 
病例分析
 
本患者病程中无腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症,处疾病代偿期,符合抗病毒用药指征。其微量蛋白尿的产生可能为肾小球性蛋白尿,结合病史考虑乙肝相关性肾炎或药物相关肝损伤。我国一项真实世界研究显示4,华东地区有TDF暴露史的CHB患者微量白蛋白尿的发生率高达19.35%,为病因判断指导了方向。本患者治疗中采取了《慢性乙型肝炎防治指南》2019版“应用TDF发生肾脏疾病或存在高危风险时,建议改用ETV或TAF”的建议,并取了良好疗效。
 
·专家点评·
 
对于该乙肝肝硬化病例的抗病毒治疗及方案优化完全合乎规范。由于患者持续存在微量蛋白尿,需要进一步明确患者肾脏疾病病因所在,以确定后续治疗方案的选择。在本病例的治疗中,虽然通过将TDF换为TAF改善了患者肾脏状况,但仍需归纳更多收据、总结规律,以支持临床实践。此外,该患者病程较长,危险程度高,在未来需进一步关注其肝癌发生风险,为其争取最大获益。
 
参考文献:
 
1. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(1)
 
2. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. AASLD2018, Poster 381
 
3. 中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2):6.
 
4. Gu et al. Cross-sectional retrospective analysis of clinical characteristics of chronic hepatitis B patients with oral antiviral treatment in eastern China[J]. Virology Journal, 2021, 18(1):1-7.

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