vebicorvir（VBR）是一种在研的HBV核心抑制剂，其作用机制不同于现有治疗方法，可干扰HBV复制周期的多个步骤，降低HBV DNA、HBV前基因组（pg）RNA和共价闭合环状（ccc）DNA的转录活性^[1,2,3]。我国香港大学袁孟峰等人近日在Journal of Hepatology发表文章，报告了VBR联合现有核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NrtI）治疗的最新Ⅱ期临床试验结果：与现有NrtI单药治疗相比，联合vebicorvir不仅更大程度上减少了HBV复制，而且安全性和耐受性良好^[4]。

 

NrtI用于慢性HBV感染患者通常是安全且耐受性良好，但并不能完全抑制HBV复制。而且既往研究表明，NrtI治疗期间尽管HBV DNA检测不到，却仍可能存在持续低水平病毒血症^[5]。这项Ⅱ期试验（NCT03576066）评估了研究性核心抑制剂VBR在NrtI病毒学抑制患者中的疗效和安全性。

 

研究者将非肝硬化、NrtI抑制的慢性HBV患者随机分配至VBR 300 mg每日一次或匹配安慰剂（PBO）治疗24周。治疗按乙型肝炎“e”抗原（HBeAg）状态分层。主要终点是治疗24周后血清HBeAg或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）相比基线的变化。

 

结果，共纳入73名患者，其中47名为HBeAg阳性，26名为HBeAg阴性。在HBeAg阳性和阴性患者中，HBsAg或HBeAg自基线至第24周的变化没有差异。

 

在使用一种新型、高灵敏度DNA检测方法后，VBR+NrtI组相比PBO+NrtI组有更大比例的基线HBV DNA可测患者在第24周达到了HBV DNA检测不到的目标；在HBeAg阳性患者中，VBR+NrtI组相比PBO+NrtI组，HBV前基因组（pg）RNA第24周的水平较基线变化更大（图1）。

 

 

图1. HBeAg阳性（A）和阴性（B）患者在基线和第24周通过高灵敏度分析方法检测不到HBV DNA和HBV pgRNA的比例

（引自发表文章）

 

VBR+NrtI组患者在治疗中出现的不良事件（TEAE）包括上呼吸道感染、恶心和瘙痒。没有报告严重的不良事件、4级TEAE或死亡（表1）。

 

表1. 治疗中出现的不良事件

（引自发表文章）

 

因此，在这项为期24周的研究中，VBR+NrtI表现出良好的安全性和耐受性。虽然病毒抗原水平没有显著变化，但与NrtI单药治疗相比，添加VBR后HBV DNA和pgRNA水平均发生了更大的变化，进而增强了对HBV的抑制作用。

 

此外，本研究未观察到与NrtI的药物相互作用，也没有观察到治疗紧急耐药性。研究者表示这些数据支持进一步开展核心抑制剂作为慢性HBV感染者潜在治疗药物的临床研究。

 

参考文献：

 

[1] Diab A, Foca A, Zoulim F, et al. The diverse functions of the hepatitis B core/capsid protein (HBc) in the viral life cycle: Implications for the development of HBc-targeting antivirals. Antiviral Res. 2018; 149: 211-220.

 

[2] Mak LY, Wong DK, Seto WK, et al. Hepatitis B core protein as a therapeutic target.

 

Expert Opin Ther Targets. 2017; 21: 1153-1159

 

[3] Yuen MF, Agarwal K, Gane EJ, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: 152-166

 

[4] Yuen MF, Agarwal K, Ma X, et al. Efficacy and safety of vebicorvir administered in virologically-suppressed patients with chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2022 Apr 20.

 

[5] Marcellin P, Gane E, Flisiak R, et al. Evidence for ongoing low-level viremia in patients with chronic hepatitis B receiving long-term nucleos(t)ide analog therapy: 1861. Hepatology. 2014: 60.