慢性乙型肝炎（CHB）患者实现HBsAg消失至关重要，可使其罹患肝癌的风险降低数倍^[1]。干扰素治疗是目前获得HBsAg消失的重要途径[2,3]。哪些患者更容易获得临床治愈呢？近日，我国首都医科大学附属北京地坛医院谢尧等研究发现：聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN α-2a）治疗早期的细胞因子和病毒学标志物动态变化与HBeAg阳性CHB患者的HBsAg清除有关^[4]。

 

DOI: 10.3389/fimmu.2022.892031

 

方 法

 

这是一项单中心前瞻性队列研究，于2017年11月至2018年11月期间自首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科持续招募接受PEG-IFN α-2a治疗的HBeAg阳性CHB患者。在基线时和PEG-IFN α-2a治疗后每12周检测一次病毒学标志物、血清学指标、细胞因子水平和生化参数。HBsAg清除率是PEG-IFN治疗48周的主要评估指标。根据治疗48周后是否获得临床治愈（HBsAg消失，HBeAg和HBV DNA检测不到），将患者分为临床治愈组（CC）和非临床治愈组（NCC）。

 

结 果

 

在完成48周PEG-IFN α-2a治疗的100例患者中，38例患者达到HBeAg血清学清除，25例患者达到HBeAg血清学转换，9例患者获得临床治愈，37例HBsAg下降≥1 log IU/ml，8例患者产生抗-HBs。临床治愈组的白蛋白（ALB）、fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3-L）和干扰素-α2（IFN-α2）在基线时显著低于非临床治愈组。

 

治疗12周后，临床治愈组的HBsAg水平显著低于非临床治愈组（中位数1.14 vs. 3.45 log10IU/ml，Z=-4.355，P<0.001）。临床治愈组的HBsAg和HBV DNA水平的降低幅度显著高于非临床治愈组（中位数：HBsAg 1.96 vs. 0.33 log10IU/ml，Z=-4.703，P<0.001；HBV DNA 4.49 vs. 3.13 log10IU/ml，Z=-3.053，P=0.002）。临床治愈组的IFN-α2水平的升高幅度显著高于非临床治愈组（497.89 vs. 344.74，Z=-2.126，P=0.034），详见图1。

 

图1.比较两组治疗12周和第24周的细胞因子和病毒学指标的变化幅度

（引自发表文章）

 

治疗24周后，临床治愈组的HBsAg、HBeAg、Flt3-L和IL-10水平显著低于非临床治愈组（中位数：HBsAg 0.70 vs. 3.15 log10IU/ml，Z=-4.535，P<0.001；HBeAg 1.48 vs. 13.72 S/CO， Z=2.512，P=0.012；Flt3-l 0.00 vs. 2.24 pg/ml，Z=3.137，P=0.002；IL-10 0.70 vs. 2.71 pg/ml， Z=-4.067，P<0.001），详见图2和图3。与非临床治愈组相比，临床治愈组的HBsAg显著下降（中位数：3.27 vs. 0.45，Z=-4.463，P<0.001）。

 

图2.比较两组在治疗12周和24周时的细胞因子

（引自发表文章）

 

图3. 比较两组在治疗12周和24周时的病毒学指标和生化指标

（引自发表文章）

 

结 论

 

PEG IFN α-2a治疗早期的细胞因子和病毒学标志物动态变化与HBeAg阳性CHB患者的HBsAg消失有关。干扰素治疗12周后，两组间IFN-α2变化的幅度存在显著差异。干扰素治疗24周后，临床治愈组IL-10和IL-6水平显著低于非临床治愈组。这些特征为早期筛选适合干扰素治疗的目标人群提供了基础。

 

参考文献：

 

[1] Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B Virus Infection. Lancet (2009) 373:582–92.

 

[2] Qiu K, Liu B, Li SY, et al. Systematic Review With Meta-Analysis: Combination Treatment of Regimens Based on Pegylated Interferon for Chronic Hepatitis B Focusing on Hepatitis B Surface Antigen Clearance. Aliment Pharmacol Ther (2018) 47:1340–8.

 

[3] Marcellin P, Ahn SH, Ma X, et al. Combination of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Peginterferon α-2a Increases Loss of Hepatitis B Surface Antigen in Patients With Chronic Hepatitis B. Gastroenterology (2016) 150:134–44.e10.

 

[4] Li M, Zhang L, Xie S, et al. Dynamic Changes of Cytokine Profiles and Virological Markers Associated With HBsAg Loss During Peginterferon Alpha-2a Treatment in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients. Front Immunol. 2022 May 4;13:892031.