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EASL热评丨邹正升教授：免疫检查点抑制剂所致肝损伤的发生与治疗
—— 作者: 时间:2022-06-29 10:35:06 阅读数:
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第57届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会TM（ILC 2022）召开期间，一项来自法国的观察性研究报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）所致肝损伤的最新研究发现，并提出了新的看法：ICIs所致的肝损伤或肝炎发生率为14.7%；未来研究重点应该放在根据肝损伤类型而给予特殊治疗，特别是胆汁淤积性肝损伤或肝炎应特异性给予熊去氧胆酸（UDCA）（摘要编号：FRI006）。该研究入选大会壁报，引起了与会者的广泛关注。《国际肝病》特邀解放军总医院第五医学中心（原解放军第302医院）肝病医学部肝病科邹正升教授进行点评。
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）是通过作用于免疫检查点产生抗肿瘤作用的一种单克隆抗体，在一系列原发性恶性肿瘤，如：肺癌、肝癌、恶性黑色素瘤等实体瘤中凸显明显的疗效。免疫治疗彻底改变了癌症患者的治疗模式，是癌症患者治疗里程碑式的事件，得到了越来越广泛的应用。
但ICIs所导致的免疫激活会引起类似自身免疫反应的炎症性不良反应（irAEs），常见的irAEs包括甲状腺功能低下、免疫性肺炎、免疫相关性肝损伤（IMLI）、免疫相关性心肌损伤等。免疫相关性肝损伤是临床常见的问题，且对患者的影响大。目前研究最多的3种ICIs主要为程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），可单独使用或联合使用。
所有级别irAEs的发生率为65%～76%，3级以上irAEs发生率为3%～5%，尽管大部分毒性为轻度且可逆，但仍存在0.3%～1.3%的严重致死性毒性1，是造成肿瘤患者非预期死亡的重要原因。
免疫相关性肝损伤主要是由T细胞免疫介导，其组织学特征是坏死的肝细胞被以T细胞为主的单核细胞环状聚集所包围2。糖皮质激素可以改善毛细胆管的非特异性炎症和通透性，限制T淋巴细胞的活化，并选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体，从而阻止或延缓免疫所致的原发性肝损伤。IMLI的发生率差异很大，从0.7%到16%不等，这取决于ICIs的类别、剂量以及方案（单药治疗或联合治疗）。
当肝脏毒性反应或IMLI发生后，不论肝脏损伤的类型为何，国际指南的推荐意见均为：暂停ICIs治疗，同时给与糖皮质激素治疗。研究显示，自出现irAEs症状到应用激素时间<5 d的患者预后更好，加拿大安大略省东南部癌症中心认为，从患者急诊就诊到激素应用（door?to?steroid）时间不应超过12h3。
免疫检查点抑制剂（ICIs）所致的肝损伤：一项观察性研究
研究目的
该研究为一项观察性研究，目的是描述ICIs所致的肝损伤的不同类型，并评价它们的演化过程。
研究方法
研究者分析2018年12月至2021年12月在法国蒙彼里埃ToxImmun多学科会议期间所收集到的ICIs所致的肝损伤和肝炎患者资料。收集时间点为肝损伤或肝炎发生时、第1周、第2周和第4周收集数据，其后每周收集一次，直到肝损伤或肝炎恢复。资料信息包括患者所患恶性肿瘤、肝损伤或肝炎的治疗，以及ICIs是否再次使用等。肝损伤类型包括：肝细胞型（R≥5）、胆汁淤积型（R≤2）及混合型（2
研究结果
①在所呈报的389例患者中，有57例（14.7%）出现因为ICIs所致的肝损伤或肝炎，52例被纳入分析。其中男性28例，中位年龄66岁（23～87岁）。
②PD-1抑制剂是最常被使用的ICIs，达到48例（92.3%），单独使用31例（59.6%），与CTLA-4抑制剂联合使用17例（32.7%）。
③肝细胞型16例（30.8%）、胆汁淤积型21例（40.4%）、混合型15例（28.8%）。
④根据CTCAE系统，该研究队列中ICIs所致的肝损伤或肝炎的分级主要为3级，共37例（71.2%），没有严重急性肝炎或肝衰竭发生。
⑤有20例（38.5%）患者接受了肝活检检查，有6例患者（28.6%）出现了胆道狭窄，有24例（46.2%）同时出现肝外免疫治疗相关不良反应（irAE）。
⑥40例（76.9%）患者接受糖皮质激素治疗，17例（32.7%）患者接受UDCA治疗。在肝损伤病情缓解后，24例（46.2%）再次接受ICIs治疗，其中17例（70.8%）接受同样的ICIs治疗，23例（95.8%）接受单一的ICIs治疗。9例（37.5%）再次出现肝损伤或肝炎，其中肝细胞型肝损伤患者出现二次肝损伤或肝炎的比例相对较低，为16.7%。该研究队列中最后有10例（19.2%）死亡，但与ICIs无关。
研究结论
本研究结果显示，ICIs所致的肝损伤或肝炎发生率为14.7%，与文献报道一致。将来的研究重点应该放在，根据肝损伤的类型而给予特殊的治疗，特别是胆汁淤积性肝损伤或肝炎，应特异性给予UDCA。
笔者认为该项研究有两个亮点：一是对ICIs所致的肝损伤或肝炎的研究，除合适的患者及时、合理地给予糖皮质激素治疗外，研究的重点也应根据肝损伤或肝炎的类型而给予特殊的治疗，特别是胆汁淤积性肝损伤或肝炎，应特异性给予UDCA。
二是，试图回答严重ICIs所致的肝损伤患者，病情缓解后，再次使用ICIs的安全性问题或是否有必要继续ICIs治疗的热点和难点问题。研究结果显示，在ICIs所致的肝损伤或肝炎病情缓解后，24例（46.2%）再次接收ICIs治疗，其中17例（70.8%）得到了同样的ICIs治疗，23例（95.8%）得到了单一的ICIs治疗，仅9例（37.5%）再次出现肝损伤或肝炎，其中肝细胞型患者的比例相对较低（16.7%）。
上述研究说明，ICIs所致的3级或２级肝损伤或肝炎患者，在病情缓解（肝脏毒性≤1级）后再次启用ICIs治疗而再次出现肝损伤或肝炎的概率接近40%，肝细胞型损伤型患者再次发生肝脏损伤的概率最低，不到20%。ICIs所致的3级肝损伤或肝炎患者，是否可以继续接收ICIs值得更进一步的研究与探讨。
ICIs所致的肝损伤是免疫治疗的重要不良事件，严重者可致死。目前，ICIs的使用显著延长了肿瘤患者的生存时间，其不良反应的监测及治疗显得更加重要。找到相关的预测因子，有效筛选免疫治疗的优势人群和预测ICIs所致的肝损伤等严重免疫相关不良反应的患者人群，让免疫治疗更加平稳和低毒高效是未来的研究方向。
参考文献：
1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018; 378(2): 158- 68.
2. Affolter T, Llewellyn HP, Bartlett DW, et al. Inhibition of immune checkpoints PD-1, CTLA-4, and IDO1 coordinately induces immune-mediated liver injury in mice. PLoS One. 2019;14(5):e0217276.
3. Holstead R, Kartolo A, Baetz T. Emergency Department Utilization for Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Retrospective Analysis of Identification and Outcomes for Those Presenting for Immune-Related Adverse Events. Curr Oncol. 2020;28(1):52-9.
专家简介
邹正升
主任医师，医学博士，解放军医学院/研究生院博士研究生导师，北京大学医学部教授、博士研究生导师，解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病科主任，解放军总医院第五医学中心酒精性肝病研究所所长，2006年在英国伦敦大学学院肝病研究所访问学者1年。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员，中国研究型医院学会肝病学专委会常务委员兼脂肪性肝病学组副组长，中国免疫学会感染免疫分会常务委员，全军科委会转化医学专委会委员，总后第七批“三星人才”科技新星获得者，总后三等特殊津贴获得者。
承担国家自然科学基金5项，国家、军队及医院等多项科研课题；参与国家“973”课题与国家重大专项各1项。以通讯作者或第一作者在SCI杂志发表论著超过30余篇，影响因子超过100分；获国家科技进步二等奖1项；获军队医疗成果、中华医学科技一等奖、中国中西医结合学会科学技术奖一等奖各1项、军队科技进步二等奖1项。
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