慢性乙型肝炎（CHB）是一种由机体免疫介导的疾病，它的发生、发展、病毒学抑制以及HBsAg的清除都与机体免疫密切相关。因此，增强人体对HBV的免疫力从而获得功能性治愈是CHB治疗的一个非常重要的课题，尤其是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗已经成为CHB新药研发的一个热点方向。

 

在近日召开的2022欧洲肝病研究学会（EASL）年会上，北京大学第一医院王贵强教授作为主要研究者口头汇报了由歌礼生物发起的皮下注射PD-L1抗体ASC22 （Envafolimab，恩沃利单抗）联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗CHB患者的IIb期临床试验数据，引起了业内广泛关注。该研究表明，无论在安全性还是疗效方面，PD-L1抗体ASC22均显示出了CHB功能性治愈的潜力。《国际肝病》非常荣幸地邀请到了ASC22项目的主要研究者王贵强教授，请他从临床科研第一视角就慢乙肝新药研发的国内外进展为大家做深度分享。

 

 

PD-1/PD-L1免疫调节抑制剂作为乙肝新药的研发再次吸引全球关注

 

程序性死亡受体-1（PD-1/CD279）常常在乙型肝炎病毒（HBV）特异性T细胞上表达，而其配体PD-L1则会在HBV感染的肝脏细胞高表达。PD-1与PD-L1间的交互作用造成T细胞功能耗竭，进而导致机体免疫耐受而使HBV感染慢性化。因此，干扰这一相互作用的药物是目前CHB新药研发热点之一。有研究表明，阻断PD-1/PD-L1通路可以恢复HBV特异性T细胞功能，进而可能实现CHB功能性治愈^[1]。ASC22是一款可皮下注射的PD-L1抗体，其在CHB适应证的临床试验已经推进至临床IIb期，相关数据被纳入本次EASL大会的口头汇报。值得一提的是，该研究摘要也是今年唯一入选口头报告环节的由中国生物技术公司发起的CHB相关研究。

 

ASC22 IIb期临床研究是一项在中国进行的随机、单盲、安慰剂对照的多中心临床试验。研究纳入标准为：NAs经治；HBV DNA<20 IU/mL、HBsAg<10⁴ IU/mL；ALT≤2×ULN（正常上限值）、HBeAg阴性的慢乙肝患者。受试者按照4：1的比例入组，分别接受ASC22（1 mg/kg或2.5 mg/kg，每2周给药1次）或安慰剂（对照组）联合NAs治疗，试验疗程为24周。

 

在2021年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，王贵强教授和歌礼生物吴劲梓博士分别汇报了ASC22IIa/IIb期临床试验的数据。而本次EASL年会上，王贵强教授汇报的主题则聚焦在亚组分析，旨在探究1.0 mg/kg ASC22联合NAs治疗过程中ALT一过性反跳（ALT flares）特征及其与HBsAg降低、血清学清除和血清学转换的关系，其中ALT一过性反跳通常被认为主要与免疫介导的病毒学清除有关（图1）^[3-5]。本研究的ALT一过性反跳定义为治疗过程中血清ALT水平上升至基线3倍以上且超过2×ULN。

 

目前中期分析结果显示：皮下注射1.0 mg/kg ASC22联合NAs治疗CHB患者24周安全性和耐受性良好，可有效降低HBsAg水平，尤其在基线HBsAg≤100 IU/ml的患者中，HBsAg下降更为显著。ASC22治疗期间发生ALT一过性反跳是有临床意义的免疫反应，可提示HBsAg显著降低和随后HBsAg清除和（或）抗-HBs血清学转换的可能，预测患者接受ASC22治疗的效果较好。据悉，该项目后续计划申请Ⅲ期临床试验，在更大样本量中进一步验证ASC22的疗效。

 

图1. 免疫介导的ALT一过性反跳

 

有效性和安全性：ASC22 IIb期临床中期分析数据公布

 

此次公布的IIb期研究结果证实了ASC22的初步疗效和安全性。数据显示，在1 mg/kg ASC22联合NAs（n=48）治疗24周队列中，基线HBsAg≤100 IU/ml的患者HBsAg下降更明显，42.9%（3/7）获得HBsAg持续清除（<0.05 IU/ml），1例HBsAg消失的患者在最后一次ASC22给药6周后出现HBsAg血清学转换（图2和图3）。

 

图2. ASC22联合核苷（酸）类似物治疗降低血清HBsAg水平

 

图3. ASC22组患者HBsAg消失后出现HBsAb血清学转换

 

同时ASC22组有20.8%（10/48）的患者观察到ALT一过性反跳，而在对照组中则没有；且出现ALT一过性反跳患者的HBsAg下降较多，3例HBsAg清除患者中2例患者发生ALT一过性反跳（图4）。基线HBsAg越低的患者，ALT一过性反跳发生频率越高（图5）。

 

图4.出现ALT一过性反跳的患者HBsAg下降较多

 

图5. HBsAg下降越多或基线HBsAg越低的患者，ALT一过性反跳发生频率越高

 

总体上看，ASC22的耐受性和安全性较好，绝大多数（97.5%）不良事件的程度为1～2级，没有发生研究药物相关严重不良事件。

 

PD-1/PD-L1抗体用于乙型肝炎治疗的机制

 

慢性乙型肝炎是免疫介导的疾病，它的发生、发展、病毒的抑制以及HBsAg的清除都与机体免疫密切相关[6]，慢性HBV感染中，T细胞功能耗竭是导致免疫耐受的重要因素之一。HBV感染后的临床结局主要取决于病毒和宿主两方面因素，现有的口服抗病毒药物对机体免疫无作用，难以清除病毒。只有机体的特异性免疫活化，发挥抗病毒作用，清除病毒感染的肝细胞，才能有效地控制疾病进展。因此，免疫治疗是CHB治疗领域比较引人关注的一个方向。

 

PD-1是重要的免疫检查点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周耐受上发挥至关重要的作用，同时还可避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病[6]。因此，PD-1/PD-L1抗体可以通过阻断PD-1/PD-L1通路，进而使耗竭的T淋巴细胞功能得到改善，实现CHB的临床有效治愈。

 

国内外研究进展汇总

 

据悉，目前已有多个国内外企业正在开展或计划开展阻断PD-1/PD-L1通路治疗CHB的研究（表1）。ASC22研发进度位于全球前列，已完成IIb期临床试验中期分析且取得可喜进展。希望未来能够看到PD-1/PD-L1抗体在CHB治疗领域有更大的突破。

 

表1. PD-1/PD-L1抗体治疗慢乙肝进展

 

未来展望

 

纵观乙型肝炎新药研发及功能性治愈策略探索全局，现在HBV治疗的新药研究范围已经扩展到HBV整个生命周期的多靶点，以及人体免疫调节的环节。未来慢乙肝治疗的发展方向是多种药物的综合治疗策略，包括HBsAg抑制剂、PD-1/PD-L1免疫调节抑制剂、NAs和干扰素，如何进行这些药物的优化组合达到最佳的协同效应，追求功能性治愈将有待我们进一步探索。

 

从目前来看，HBV新药处于临床I、II期研究阶段，NAs联合免疫治疗是一个比较理想的选择。一方面NAs能有效抑制体内的病毒，减弱病毒复制，机体的免疫系统将有机会发挥作用；另一方面，PD-L1抗体ASC22可以通过阻断PD-1/PD-L1通路增强免疫系统对病毒的清除，这样“双管齐下”，更有利于实现慢性乙型肝炎的功能性治愈。

 

参考文献：

 

1. Liangen C, Zheng Z, Weiwei C, et al. B7-H1 up-regulation on myeloid dendritic cells significantly suppresses T cell immune function in patients with chronic hepatitis B[J]. J Immunol. 2007; 178(10):6634-41.

 

2. Guiqiang Wang. EASL 2022, oral presentation(OS091).

 

3. Marc G, Jordan JF, Kyong-Mi C, et al. Serum alanine aminotransferase flares in chronic hepatitis B infection: the good and the bad[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5(4):406-417.

 

4. Darren W, Margaret L, Rosalind E, et al. ALT flares during nucleotide analogue therapy are associated with HBsAg loss in genotype A HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Liver Int. 2018; 38(10):1760-1769.

 

5. Lok AS, Lai CL. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Incidence, predisposing factors and etiology[J]. J Hepatol.  1990; 10(1): 29–34.

 

6. Gehring A J, Protzer U. Targeting Innate and Adaptive Immune Responses to Cure Chronic HBV Infection [J]. Gastroenterology. 2019; 156(2): 325-37.