各位专家同道好，本期CHESS月评（第五十八期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测5篇）。本期特邀月评专家：吉林大学白求恩第一医院联合超声科孙晓峰教授、宁夏自治区人民医院内分泌科杜婧教授和新疆医科大学第一附属医院介入治疗中心朱帝文教授。

 

 

1.胰高血糖素样肽-1受体激动剂与肝硬化合并糖尿病患者的肝失代偿事件的关系

Simon TG, Patorno E, Schneeweiss S. Glucose-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Hepatic Decompensation Events in Patients With Cirrhosis and Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022.

 

近日，来自美国哈佛医学院的Simon TG等人比较了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、磺脲类或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在减少肝硬化合并2型糖尿病患者肝失代偿事件方面的有效性。相关内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。

 

该回顾性队列研究纳入了商业医疗保健数据库（IBM MarketScan）中的肝硬化合并2型糖尿病患者，研究者构建了3个1：1倾向评分（PS）两两配对的队列，这些队列使用了GLP-1RA或对照药物［即DPP-4抑制剂（2006~2020）、磺脲类（2005~2020）或SGLT-2抑制剂（2013~2020）］。患者在失代偿事件治疗中（即腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病或食管静脉曲张出血）进行随访。在每个PS匹配的队列中，评估风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

 

结果显示，在132天的中位随访时间（四分位距，73~290天）中，GLP-1RA激动剂与DPP-4抑制剂［105.2 vs. 144.0/1000人-年（PY）；HR，0.68；95%CI：0.53~0.88；n=1431对］和磺脲类药物（97.3 vs. 144.0/1000 PY；HR，0.64；95%CI：0.48~0.84；n=1246 对）相比，任意失代偿事件的PS匹配率明显降低。类似的，也发现个体失代偿事件（包括腹水、自发性细菌性腹膜炎或肝肾综合征）（HR，0.66；95%CI：0.45~0.97；HR，0.66；95%CI：0.46~0.94）、食管静脉曲张破裂出血（HR，0.62；95%CI：0.41~0.92；HR，0.59；95%CI：0.37~0.92）及肝性脑病（HR，0.76；95%CI：0.55~1.06；HR，0.60；95%CI：0.39~0.92）的发生与GLP-1RA呈负相关。该结果在既往有或无失代偿期肝硬化的患者亚组中持续存在。相反，当直接比较GLP-1RA和SGLT-2抑制剂时，失代偿率相似（103.5 vs. 112.8/1000 PY；HR，0.89；95%CI：0.62~1.28）。

 

因此，在肝硬化合并2型糖尿病患者中，肝失代偿的发生率较高，与之前的报道一致；与DPP-4抑制剂或磺脲类药物相比，使用GLP-1RA激动剂的患者肝失代偿发生率要更低。

 

 

简评丨杜婧

宁夏自治区人民医院内分泌科

 

据统计，全世界有近130万人/年死于肝硬化，而高血糖促进肝细胞癌的发展，并导致失代偿事件［包括腹水和自发性细菌性腹膜炎（SBP）、食管静脉曲张出血、肝性脑病（HE）和肝肾综合征（HRS）等］的发生。因此，确定二线抗糖尿病策略在高危人群中的安全性和有效性尤为重要！

 

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RAs）以其独到的“六通道”作用机制近年来活跃在2型糖尿病治疗领域。已证明在非肝硬化NAFLD患者中，GLP-1RAs可以降低肝脏脂肪、炎症和脂毒性，并逆转非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。因为它可以通过改善肝脏脂质氧化、减少细胞增殖、改善微血管功能、抑制线粒体凋亡和影响初级胆汁酸的生物合成来调节胆管细胞的激活等机制保护肝脏。

 

这些发现引发了GLP-1RAs可能为肝硬化和糖尿病患者提供独特益处的假设，临床医师也迫切需要这样的理论支持。然而，由于在既往随机对照试验中，肝硬化患者往往属于被排除人群，故关于这些药物治疗肝硬化的安全性和有效性的临床证据很少。

 

这项来自美国的研究是第一项评估GLP-1RA用于预防肝硬化合并2型糖尿病患者失代偿事件的潜在益处的头对头研究。该研究是基于人群的回顾性队列研究，纳入了商业医疗保健数据库（IBM MarketScan）中的肝硬化合并2型糖尿病患者。构建了3个成对的1：1倾向评分（PS）匹配的成年人队列，对患者进行失代偿事件治疗后随访。在每个PS匹配队列中，估计了危险比（HRs）和95%置信区间（CI），控制了>90个基线特征。结果，与另外两种常用的二线抗糖尿病药物DPP-4抑制剂及磺脲类药相比，GLP-1RA治疗的患者中，任意失代偿事件PS匹配率显著降低，且个体失代偿事件，也有类似的反向关联。相反，当直接比较GLP-1RAs和SGLT-2抑制剂时，失代偿率相似。

 

此项研究提供了令人振奋的真实证据：GLP-1RAs在肝硬化合并糖尿病患者中具有治疗作用，益处无穷。当然，研究刚刚起步，后续还需要细化，如：药物疗效与肝硬化严重程度、糖尿病持续时间、抗病毒治疗的使用的相关性；经常饮酒、体重指数等代谢因素与药物间的关联等。同时值得关注的是，GLP-1RA和SGLT-2抑制剂具有相似的低失代偿事件发生率，这表明SGLT-2抑制剂也可能提供肝脏保护益处。当然，未来还需要进行大规模研究，直接比较SGLT-2抑制剂与可比较的抗糖尿病药物。未来之路，任重道远，但曙光在前方！

 

2. 门静脉压力对原发性胆汁性胆管炎的预后有重要价值

Warnes TW, Roberts SA, Smith A, et al. Portal pressure is of significant prognostic value in primary biliary cholangitis. Liver Int 2022.

 

在部分慢性肝病中，门静脉压力的测量具有预后判断价值，但尚未在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中确定其预后价值。近日，来自英国曼彻斯特皇家医院的Warnes TW等人探索了肝静脉压力梯度（HVPG）在肝脏相关生存结果以及肝脏失代偿、食管静脉曲张和静脉曲张出血发生中的预后价值。详细内容发表在Liver Int杂志上。

 

研究者在一项秋水仙碱治疗的对照试验中，对86名患者进行了为期10年的基线HVPG和肝脏组织活检检查，随后对之进行了为期30年的长期随访观察。

 

结果发现，除10例肝移植患者外，还有49例肝脏相关事件死亡患者（肝死亡/移植；n=59）。其中一些与死亡或移植后3个月内的静脉曲张大出血相关（门静脉高压相关死亡或移植；n=19）。有63人死亡。在随访期间，26名患者出现食管静脉曲张，17名患者发生静脉曲张破裂出血，32名患者在中位随访18.1年（1.9~28.5）中出现肝功能失代偿。基线HVPG对所有6种临床结果具有高度预测性，除了Mayo评分和Ludwig分期提供的信息之外，还提供了重要的预测信息。

 

因此，基线门静脉压力测量对原发性胆汁性胆管炎具有重要的预后价值。

 

 

简评丨朱帝文

新疆医科大学第一附属医院介入治疗中心

 

原发性胆汁性胆管炎（PBC）发病率偏低，其病理生理学改变不同于病毒性肝病、酒精性肝病等常见病因。其门静脉高压的出现远早于血清胆红素水平和肝硬化的进展。虽然肝静脉压力梯度（HVPG）测定在PBC患者门静脉高压诊断、监测和预后评估中提供了具有极高价值的信息，但是并未被纳入EASL指南推荐中。

 

此项研究对PBC患者进行长期和系统的随访，最长时间的随访为40年。此随访研究肯定了Ludwig分期和Mayo评分作为无创检测手段对于PBC患者的预后具有良好的预测作用。但是对于接受熊去氧胆酸治疗失败的PBC患者，现有评分系统难以进行很好的预后评估。

 

尽管此项研究为队列研究，但是HVPG的测定在随访过程中仍显示出对于PBC患者肝硬化失代偿进展、食管静脉曲张出血以及生存方面有较高的预测价值。因此，进一步开展随机对照试验，研究HVPG测定在PBC患者中的应用以及弥补现有评分系统的不足，显得尤为重要。

 

3. 二维剪切波弹性成像测量肝脏硬度诊断临床显著性门静脉高压的准确性：一项荟萃分析

Dong B, Chen Y, Chen Y, et al. Diagnostic accuracy of liver stiffness on two-dimensional shear wave elastography for detecting clinically significant portal hypertension: a meta-analysis. Expert Rev Med Devices 2022.

 

一些研究显示，二维剪切波弹性成像（2D-SWE）可用于检测临床显著性门静脉高压（CSPH）。近日，来自我国福建医科大学的Dong B等人根据已发表的数据评估了2D-SWE诊断CSPH的准确性。相关内容发表在Expert Rev Med Devices杂志上。

 

该研究检索了截止至2021年8月1日的文献数据库，共纳入了合计956例患者的9项研究。使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、汇总诊断优势比（DOR）以及汇总灵敏度和特异性来检验2D-SWE评估CSPH的准确性，并采用元回归探讨异质性。

 

结果发现，2D-SWE在诊断CSPH方面表现出良好的性能，总灵敏度为83%［95%置信区间（CI）：76%~88%］，总特异性为78%（95%CI：65%~87%）；总AUROC为0.88（95%CI：0.84~0.90）。2D-SWE用于检测CSPH的汇总阳性似然比（LR）、阴性LR和DOR分别为3.7（95%CI：2.4~5.9）、0.22（95%CI：0.16~0.30）和17（95%CI：10~29）。

 

因此，2D-SWE在诊断CSPH方面表现出良好的性能，可作为CSPH患者诊疗中重要的无创辅助方法。

 

 

简评丨孙晓峰

吉林大学白求恩第一医院联合超声科

 

目前，二维剪切波弹性成像技术作为一种无创的手段评估肝脏硬度，以预测临床显著性门静脉高压备受关注。其原理简而言之，超声波在硬度高的介质中传播速度快于在硬度低的介质中的传播速度，据此来量化评估肝组织的硬度，并预测门静脉高压程度。

 

本荟萃分析中论及，各文献中针对二维剪切波评估肝脏硬度预测门静脉高压结果不完全一致，考虑是肝脏病因不同所致。理论上讲，不同病因导致肝脏的硬度不同，从而引起的门静脉高压的程度会有所不同。门静脉高压病因若为血管源性的（如布加综合征），往往肝组织硬度增加不如肝炎后肝硬化明显，但门静脉压力已经显著增高；胆源性的疾病引起的门静脉高压即使与常见的肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化等原因引起的门静脉高压程度相似，但病因不同，肝脏硬度可能也不同。因此，未来研究中应对不同病因有所考虑。

 

脾脏硬度变化不受肝脏病因不同的影响，是伴随着门静脉高压程度而发生的，因此脾脏硬度用于反映门静脉高压程度逐渐受到关注。

 

4.测量肝硬化门静脉高压的适应证和方法

Kristensen H, Kimer N, M?ller S. Indications and methods for measuring portal hypertension in cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2022.

 

既往十年中，研究者对门静脉高压病理生理学的了解有了极大的增加。新的诊断技术促进和改善了肝纤维化和肝硬化的诊断和治疗。近日，来自丹麦Hvidovre大学医院的Kristensen H等人发表相关综述文章，该文章概述了当代门静脉高压的诊断原则和肝硬化门静脉压力测量的适应证。详细内容发表在Scandinavian Journal of Gastroenterology杂志上。

 

研究者通过回顾现有文献，评估了门静脉高压测量的新旧原则以及这些方法的诊断价值。结果显示：门静脉压力的有创测量仍然是量化门静脉高压和评估血管活性药物治疗反应的“金”标准。门静脉压力的大小对于评估很重要，因其包含有关于疾病进程和发展为肝功能失代偿、肝细胞癌和死亡率的风险信息。可靠的非侵入性弹性成像技术正在出现，可以充分评估门静脉压力，但可用的方法还不够准确。

 

因此，虽然弹性成像技术提供了有价值的信息并且是很好的监测工具，但肝静脉导管置入术在诊断和监测门静脉高压方面仍然有价值，尤其是与经颈静脉肝活检相结合时。

 

 

简评丨朱帝文

新疆医科大学第一附属医院介入治疗中心

 

门静脉压力的监测对于肝硬化患者非常重要，但是在临床工作中，并没有形成完善的诊疗流程，各个学科之间缺乏有效协作，仍是亟需规范的临床诊疗体系。

 

此项综述概述了门静脉高压的病理生理学研究、非侵入性方法、有创检测技术，以及联合检测方法。肝静脉压力梯度测定（HVPG）目前仍是确定门静脉高压的首选技术和金标准，特别是结合经颈静脉肝脏活检。同时，无创检测方法，包括肝脏弹性成像、核磁弹性成像、血清标志物等的应用与HVPG有很好的相关性。对于需要连续监测门静脉压力变化患者，无创检测可以取得更好的患者依从性，具有很好的应用前景。

 

在《中国肝静脉压力梯度临床应用现状》调查研究中，HVPG的检测仍处于较低的水平，若想医生及患者对该技术有充分的认识，则需要大力推广和普及，如此才能进一步提高肝硬化患者的全病程精细化管理水平。

 

5. 二维剪切波弹性成像检测门静脉高压大鼠肝脾硬度

Chen Y, Li J, Zhou Q, et al. Detection of liver and spleen stiffness in rats with portal hypertension by two-dimensional shear wave elastography. BMC Med Imaging 2022.

 

基于超声弹性成像的肝硬度（LS）和脾硬度（SS）测量可用于门静脉高压（PH）的无创评估。然而，关于脾脏硬度增加的相关机制研究很少。近日，来自我国福建医科大学的Chen Y等人通过二维剪切波弹性成像（2D-SWE）评估了大鼠LS和SS与PH严重程度之间的关系。并探讨了PH中LS和SS升高的机制。相关内容发表在BMC Med Imaging杂志上。

 

60只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为门静脉高压诱导组（PH组，n=45）和正常对照组（NC组，n=15）。在12周时，通过2D-SWE检测大鼠的LS和SS，并测量相关血流动力学参数和门静脉压力（PVP）。大鼠处死后再次进行脾脏和肝脏2D-SWE检测，并观察病理变化。

 

结果发现，PH组的SS、LS均升高（P<0.05）。处死后SS下降，且PH组SS下降幅度明显高于NC组（P<0.05）。SS与PVP之间的相关性强于LS（r=0.624，P<0.001）。SS与高动力循环指标呈正相关，LS呈弱相关。SS与病理分级的相关性（r=0.633，P<0.001）低于LS（r=0.905，P<0.001）。多元线性回归分析显示，SS、门静脉内径（PVD）和脾静脉血流速度（SVV）与PH显著相关。

 

因此，2D-SWE的脾脏和肝脏测量有助于评估PVP。在2D-SWE测量的大鼠中，SS和PVP之间的相关性强于LS。血流动力学循环在门静脉高压SS升高中发挥了重要作用。病理变化也有一定程度的影响，但对LS的升高有更重要的意义。与LS相比，SS可更有效地无创预测PH。

 

 

简评丨孙晓峰

吉林大学白求恩第一医院联合超声科

 

为寻求一种无创的手段来评估门静脉高压，近年来，一些学者根据超声波在硬度高的介质中传播速度快于在硬度低的介质中的传播速度原理，即二维剪切波弹性成像，来量化评估肝、脾组织的硬度，并预测门静脉高压程度。多数学者认为LS及SS对门静脉高压的评估有很好的相关性。但有人认为LS会受到肝脏疾病病因的影响，而SS变化则伴随着门静脉高压的发生发展，不受肝硬化病因的影响，似乎对评估门静脉高压有着更好的前景。这一观点在该研究中得到一定的印证。

 

该研究通过动物实验得出结论，认为LS与SS相比之下，SS与门静脉高压有更好的相关性，有望成为无创评估门静脉高压的更有效的选择。其论据：①采用二维剪切波评估大鼠的肝、脾硬度，判定其与门静脉高压的关系；②对比处死大鼠前后高动力循环状态消失，LS的变化不如SS变化明显。认为SS可能比LS对门静脉高压引起的高动力循环状态更敏感，并说明可以用泊肃叶定律来解释。从病理上看，LS变化与动物模型肝脏病理的纤维化程度相一致。

 

 

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