当前位置：EASL-欧洲肝脏研究协会年会 » 正文
EASL 2022丨吉林大学第一医院I期病房：ZSP1601明显改善NASH患者非侵入性肝脏脂肪变性、炎症坏死和纤维化标志物
—— 作者: 时间:2022-07-01 01:32:33 阅读数:
32
据估计非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影响了全球1.5%～6.5%的成年人，NASH是一种进展性疾病，其中部分人群可能发展为严重的肝脏疾病，如肝硬化、肝细胞癌，甚至需要肝移植治疗的肝功能衰竭[1~5]。在过去的几十年里，NASH的患病率在全球呈上升趋势，其上升与代谢综合征、血脂异常、肥胖和2型糖尿病的增加是同步的[6~7]。
尽管NASH是一个全球性的健康问题，并且正在成为终末期肝病的主要原因，但目前仅Zydus Cadila旗下的PPARα/γ激动剂Saroglitazar在印度被批准用于治疗NASH，美欧日等国家和地区均未有NASH治疗药物批准上市。因此，开发有效的NASH特异性治疗药物至关重要。
日前在第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL 2022）暨2022年国际肝病大会TM（ILC2022）上，吉林大学第一医院I期临床中心研究团队报道了一项泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂ZSP1601在中国NASH患者中的Ib/IIa期研究，结果显示：ZSP1601耐受性、安全性良好，可显著改善NASH患者有效性指标且有剂量依赖性（摘要编号：OS125）。ZSP1601由广东众生睿创生物科技有限公司研发，是中国境内首个获得NASH的临床试验批件的首创新药。现将ZSP1601的Ib/IIa期临床试验数据分享如下。
研究方法
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的早期探索性研究，共设置三个剂量组，每组12例患者按3：1随机接受ZSP1601片50mg QD、50mg BID或100 mg BID，或安慰剂，共36例NASH患者，治疗4周，停药后观察2周。
该研究的主要入选标准包括：ALT≥1.5倍正常值上限的经肝穿确诊或表型诊断的NASH患者，基线LFC（MRI-PDFF）≥10%且BMI≥25 kg/m2。
旨在评价ZSP1601片在NASH患者中的安全性，药代动力学特征，并通过非侵入性标志物评价ZSP1601在代谢、肝脏脂肪含量、炎症坏死和纤维化等几个重要的NASH驱动因素方面的作用。
研究结果
基线特征
除了ZSP1601 100 mg BID组ALT略高外，各组人口学和基线特征基本均衡可比。
图1.人口学和基线特征
安全性和耐受性
ZSP601片在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性。ZSP1601组和安慰剂组间的不良事件、不良反应的差异均无统计学意义。大多数不良事件为1级或2级，无SAE，未观察到与研究药物相关的明显不良反应。
图2.不良事件
药代动力学特征
NASH患者连续口服ZSP1601片4周后，在50mg QD、50mg BID和100mg BID三个剂量组下，血浆暴露量随剂量增加呈递增的趋势。Tmax约1.5~2.5 h，t1/2约9 h，ZSP1601在NASH患者中的药代动力学特征与Ia期健康受试者基本一致。
图3.血药浓度-时间曲线
有效性结果
接受ZSP1601不同剂量治疗28天后，代谢、肝脏脂肪含量、炎症和纤维化指标，均有明显的改善作用。
ZSP1601片治疗4周，安慰剂组、50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组ALT分别较基线下降17.57 U/L、25.79 U/L、41.73 U/L和56.73 U/L，中、高剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P=0.0225和P=0.0003）。安慰剂组、ZSP1601各组ALT较基线相对分别下降14.06%、20.93%、35.69%和49.03%；其中，仅中、高剂量组分别有22.2%（2/9）和44.4%（4/9）的受试者ALT恢复正常。与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组AST较基线明显下降，差异有统计学意义（P=0.0115）。
ALT较基线下降≥30%的患者，安慰剂组、ZSP1601 50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组分别为2例（22.22%）、4例（44.44%）、6例（66.67%）和8例（88.89%）。作为最常用的肝脏炎症损伤标志物，ALT和AST较基线明显下降，且呈现出明显的剂量依赖性。
图4.ZSP1601显著改善ALT和AST
本研究通过MRI-PDFF来评估治疗前后肝脏脂肪含量（LFC）的变化。治疗4周后，安慰剂组、ZSP1601 50 mg QD、50 mg BID和100 mg BID组LFC相对较基线分别下降12.80%、12.43%、21.88%和25.50%。LFC较基线降低≥30%患者，安慰剂组、中、高剂量组分别有11.1%（1/9）、33.3%（3/9）和44.4%（4/9）。
图5.LFC较基线相对变化（%）
此外，与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组FAST和CAP较基线的变化有统计学意义（P=0.0037、P=0.0395）。此外，在ZSP1601中、高剂量组观察到GGT、TC、APRI和CK-18较基线明显下降。
研究结论
ZSP1601耐受性、安全性良好，可显著改善NASH患者有效性指标且有剂量依赖性。支持开展在更大样本量的NASH患者中评价ZSP1601的长期安全性和疗效。
研究者说
吉林大学第一医院I期药物临床试验病房主任丁艳华教授：
ZSP1601有着较好的安全性和耐受性，本研究入组的患者均为超重患者，其PK特征和Ia期健康人基本一致。我们探索了多种疗效指标，ALT、AST等指标在治疗4周后出现明显下降，且有明显的量效关系，显示出了ZSP1601的疗效潜能。有研究表明，ALT降低大于17 U/L与NASH患者的组织学应答有关[8~12]。
值得注意的是，值得注意的是，本研究中在ZSP1601治疗4周后即明显降低AST、ALT和LFC，仅仅4周的疗效即可达到或略好于目前处于II/III期临床试验中的候选药物（如Inventiva公司研发的IVA-337等），且治疗周期远短于这些NASH新药（通常为12周以上）。此外，疗效分析显示，MRI-PDFF和一些非侵入性肝脂肪变性和纤维化标志物也显著降低，试验获得的积极结果超出了我们的预期。
吉林大学第一医院牛俊奇教授：
目前尚无有效的NASH治疗手段，很多被寄予厚望的药物在II期和III期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。ZSP1601早期临床研究在4周的治疗后明显地降低了ALT、AST等肝脏炎症损伤标志物，肝脏脂肪含量也明显下降，反映肝纤维化指标的生物标志物FAST有改善，提示其可能具有减少肝脏脂肪沉积，改善肝脏炎症、坏死的潜力，并需要在更长的治疗周期中去探索是否具有抗纤维化的作用。
本研究结果提示ZSP1601是一种安全、有前景的NASH治疗新药候选药物。作为国内首创First-in-Class的治疗NASH的新药，ZSP1601获得的积极结果更是鼓舞着我们持续探索，继续创新实践，在NASH治疗领域发出更响亮的中国声音。
参考文献：
1. Younossi Z.M., Koenig, A.B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., and Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64(1): 73-84. doi: 10.1002/hep.28431.
2. Tesfay M., Goldkamp, W.J., and Neuschwander-Tetri, B.A. NASH: The Emerging Most Common Form of Chronic Liver Disease. Mo Med. 2018; 115(3): 225-9.
3. Kanwal F., Kramer, J.R., Mapakshi, S., Natarajan, Y., Chayanupatkul, M., Richardson, P.A., et al. Risk of Hepatocellular Cancer in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2018; 155(6): 1828-37.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2018.08.024.
4. Wong R.J., Aguilar, M., Cheung, R., Perumpail, R.B., Harrison, S.A., Younossi, Z.M., et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology. 2015; 148(3): 547-55. doi: 10.1053/j.gastro.2014.11.039.
5. Satapathy S.K., and Sanyal, A.J. Epidemiology and Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis. 2015; 35(3): 221-35. doi: 10.1055/s-0035-1562943. Tesfay M., Goldkamp, W.J., and Neuschwander-Tetri, B.A. NASH: The Emerging Most Common Form of Chronic Liver Disease. Mo Med. 2018; 115(3): 225-9.
6. Kleiner D.E., Brunt, E.M., Wilson, L.A., Behling, C., Guy, C., Contos, M., et al. Association of Histologic Disease Activity With Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. JAMA Netw Open. 2019; 2(10): e1912565. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.12565.
7. Sanyal A.J., Campbell-Sargent, C., Mirshahi, F., Rizzo, W.B., Contos, M.J., Sterling, R.K., et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology. 2001; 120(5): 1183-92. doi: 10.1053/gast.2001.23256.
8. Harrison S.A., Bashir, M.R., Guy, C.D., Zhou, R., Moylan, C.A., Frias, J.P., et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2019; 394(10213): 2012-24. doi: 10.1016/s0140-6736(19)32517-6.
9. Newsome P.N., Sasso, M., Deeks, J.J., Paredes, A., Boursier, J., Chan, W.K., et al. FibroScan-AST (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5(4): 362-73. doi: 10.1016/s2468-1253(19)30383-8.
10. 29. Harrison S.A., Ratziu, V., Boursier, J., Francque, S., Bedossa, P., Majd, Z., et al. A blood-based biomarker panel (NIS4) for non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5(11): 970-85. doi: 10.1016/s2468-1253(20)30252-1.
11. 30. Loomba R., Sanyal, A.J., Kowdley, K.V., Terrault, N., Chalasani, N.P., Abdelmalek, M.F., et al. Factors Associated With Histologic Response in Adult Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2019; 156(1): 88-95.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.021.
往期推荐
标签：
研究
热点聚焦
非酒精性脂肪性肝病
发表评论
全部评论