编者按：在欧美等多国发生的不明原因儿童严重急性肝炎病例，为全球公共卫生系统带来了新的挑战。目前该新发突发疾病的病因尚未明确，报告病例的重症率较高。尽管我国尚未有相关病例报告，但如何未雨绸缪、防患未然，尽快建立应对不明原因儿童严重急性肝炎诊疗和防控体系的“中国模式”？在近日举行的中华医学会肝病学分会第五次全国肝病相关感染学术会议上，中华医学会感染病学分会主任委员、中国医学科学院北京协和医院李太生教授带来了“不明原因儿童急性重型肝炎”的报告，现整理如下。

 

从古罗马在天花中走向覆灭，到中世纪欧洲鼠疫肆虐，再到近现代的流感、HIV、SARS、埃博拉病毒流行，人类历史就是一部与感染性疾病斗争的历史。李太生教授指出，感染始终是临床医学各学科面临的难题，尤其是新发突发传染病为公共卫生系统带来了巨大挑战。

 

这次暴发的不明原因儿童严重急性肝炎病例，短时间内在欧美等国家激增，且具有病因不确定、重症率高等特点，在新冠肺炎大流行时期使全球公共卫生系统面临新的考验。尽管国内还没有相关病例报告，但我们应该未雨绸缪、防患未然，尽快建立应对不明原因儿童严重急性肝炎诊疗和防控体系的“中国模式”。2022年5月，李太生教授牵头发表了《北京协和医院关于“不明原因严重急性肝炎”的诊疗建议》，指导撰写了《当前全球部分国家不明原因儿童严重急性肝炎诊疗现状及思考》；近日，国家卫健委及时发布了《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗指南（试行）》。李太生教授结合国内外的研究进展和实践指南，总结了不明原因儿童急性重型肝炎的诊疗和防控建议。

 

1

流行概况

 

自2022年3月31日，英国苏格兰地区首次报告5名儿童发生不明原因急性严重肝炎以来，全球多个国家、多个机构陆续报告了疑似病例的相关信息并提出了诊疗建议。

 

1.1

病例定义

 

目前，世界卫生组织（WHO）、欧洲疾病预防控制中心（ECDC）、英国健康与安全管理局（UKHSA）、欧盟（EU）/欧洲经济区（EAA）以及我国国家卫生健康委对不明原因儿童急性严重肝炎的病例定义略有差别（见表1）。中国国家卫生健康委和WHO均未有明确的确诊病例定义，仅做出可疑病例、流行病关联病例的定义（见表1）。

 

表1. 国内外不同机构对不明原因儿童急性严重肝炎的病例定义

 

1.2

疫情数据

 

根据WHO统计数据，截至2022年5月26日，全球共报告650例疑似病例，来自33个国家；其中至少有38例患者需要肝移植，有9例患者死亡。报告患者超过10例的国家有：英国（222例）、美国（216例）、日本（31例）、西班牙（29例）、意大利（27例）、荷兰（14例）、比利时（14例）、以色列（12例）、葡萄牙（11例）。其中，75.4%的患者年龄＜5岁；在180例样本中有110例（60.8%）腺病毒检测呈阳性；在188例样本中有23例（12.2%）新冠病毒PCR检测呈阳性。

 

图1. WHO统计全球不明原因儿童急性严重肝炎的病例分布（截至2022年5月26日）

 

1.3

病例特点

 

结合疫情数据、流行病学和临床表现等，此次不明原因儿童急性严重肝炎病例有以下特点：（1）病例主要集中于欧美地区；（2）大部分患者年龄在10岁以下，主要为1-5岁儿童，既往健康；（3）病例出现时间相对集中，地域分布呈散发，缺乏明确流行病学关联，与新冠病毒疫苗接种无关；（4）病因未明，尚不支持其为传染性疾病；（5）多发生于既往无肝病病史儿童，表现为黄疸、恶心、呕吐、腹泻、尿黄、大便灰白、嗜睡，少数伴发热、呼吸道症状，伴有肝酶明显升高，部分患者病情进展迅速，需要肝移植治疗，严重者甚至死亡。

 

1.4

形势严峻

 

此次新发突发的不明原因儿童急性严重肝炎疾病为公共卫生系统带来了以下挑战：（1）病例分布地域较广、国外新病例仍不断出现，尚无规律性；（2）病因尚不明确，目前暂无确诊病例诊断标准及对因治疗方案；（3）病例重症率相对较高，部分患者病情进展迅速，涉及多学科（儿科、急诊科、感染科、消化科、检验科等）交叉融合诊疗工作，极大考验临床救治水平。

 

李太生教授指出，医务人员应提高对潜在可能发生公共卫生事件的警惕性；在临床工作中，需采取标准预防措施，一旦发现疑似病例，应按照要求及时上报。

 

2

潜在病因

 

目前，尚未有明确的病因机制可解释此次新发突发疾病。科学界主要提出了以下三种潜在的病因机制。

 

2.1

人腺病毒感染假说

 

支持这一假说的主要依据是：（1）在一些病例的血液样本中发现了人类腺病毒（HAdV），其中至少33例患者为HAdV-41 F型；（2）新冠大流行期间，口罩呼吸道防护、手卫生等卫生政策的实施可降低呼吸道病毒的传播水平，使缺乏驯化免疫，导致低龄人群对腺病毒的免疫力下降，易感性增高，致病力相对增强。

 

但李太生教授指出，HAdV感染还不能完全解释患者的临床表现和肝功能障碍的严重程度，因为既往诊疗经验中，HAdV感染通常具有自限性，极少导致严重肝炎；而且已报告病例阳性血液样本的HAdV病毒载量较低，而肝组织样本则未检测到HAdV的免疫组化证据；不排除HAdV与其他辅助因子或新的毒株突变体使毒性加重或引发异常免疫病理反应，尚待进一步的研究考证。

 

2.2

新冠病毒相关假说

 

目前支持新冠病毒感染相关机制的观点主要有：（1）介导新冠病毒进入细胞的ACE2受体广泛存在于人体多种类型细胞中，使新冠患者可表现出多系统、多器官损害，已有新冠儿童患者出现重症肝炎或肝衰竭的病例报告；（2）新冠病毒刺突蛋白中的超抗原序列可介导持续性和非特异性T细胞激活，引起儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。有学者提出腺病毒感染后可激发患者肠道中长期存在的新冠超抗原，导致宿主肝细胞过度产生IFN-γ，介导肝细胞凋亡（图2）。

 

图2. 导致不明原因儿童急性严重肝炎的新冠病毒超抗原假说示意图

 

然而，当前各国大多数报告病例的新冠病毒检测为阴性，缺乏感染相关性；儿童MIS-C多发生于为8-9岁儿童，与不明原因儿童急性严重肝炎病例的年龄分布不符。肠道留存新冠病毒与新冠超级抗原是两个不同的理论，前者是免疫系统不断试图清除长期存在的病毒时损伤了肠道，后者是新冠刺突蛋白一段序列有过度激活免疫系统的潜质；模拟的超抗原所在区域是新冠病毒突变较多的区域，极易发生突变，突变后不能保证仍具有超抗原特性。此外，在小鼠模型中，是先感染腺病毒，然后再发生金黄葡萄球菌肠毒素B导致肝损伤的能力增强；而与假说中的先感染新冠病毒、后感染腺病毒而激活超抗原的顺序相反。

 

2.3

其他因素

 

尚不能完全排除其他新病原体感染，以及药物、环境毒素等非传染性因素。但各国病例在相近一段时间内不太可能受到同一类型药物或环境毒素的污染。

 

3

临床表现和诊断流程

 

当前，全球各国报告的病例临床表现大致相似，但由于病因不明确，目前的临床诊断多为可疑病例、流行病关联病例，诊断策略以排他性诊断为主。

 

3.1

临床表现

 

急性起病，以消化系统症状为主，如黄疸、恶心或呕吐、食欲减退，可合并腹痛或腹泻以及发热、乏力、嗜睡等全身症状；呼吸道症状较少见。少数病例可短时间内进展为急性肝衰竭，出现黄疸进行性加重、肝性脑病等表现。

 

图3. 不明原因儿童急性严重肝炎病例的常见临床症状（统计数据来源于2022年5月6日UKHSA报告）

 

3.2

建议诊断流程

 

对符合可疑病例和流行病关联病例定义之一的患者进行初筛，包括流行病学史、临床表现、家族史的采集，腹部超声和血尿便常规、肝功能、血氨、血脂以及HAV、HBV、HCV、HDV等感染的实验室检查。

 

初筛仍无法明确诊断的患者，可启动多学科团队（MDT）诊疗，进一步完善相关的感染筛查、非感染筛查和影像学检查，并动态监测血常规、肝功能、凝血功能等变化。相关的感染、非感染病因筛查如表2所示。

 

表2. 不明原因儿童急性严重肝炎的感染和非感染病因筛查

 

仍然无法明确病因的患者，应留取外周血、咽拭子、呕吐物、尿及便标本等，以备进一步病因查找。有条件者可行肝穿刺活检，活检标本送检普通病原涂片及培养、宏基因组测序及病理检查。

 

不明原因儿童急性严重肝炎的诊断流程如图3所示。

 

图3. 不明原因儿童急性严重肝炎的诊断流程（来源：《北京协和医院关于“不明原因严重急性肝炎”的诊疗建议》）

 

4

治疗措施

 

由于病因不清，尚无针对该疾病病因的特异性治疗；需要采取综合性治疗，并监测病情变化，动态评估实验室指标，警惕肝衰竭以及预防并发症；对病情严重、进展迅速的患者应强调MDT救治。

 

4.1

肝炎期患者的治疗

 

一般治疗：（1）静卧，减少体力消耗和肝脏负担；（2）营养支持，保证热量，以肠内营养为主，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，进食不足者则静脉补给热量、液体、维生素及微量元素；（3）密切监测临床病情，包括肝功能、电解质、酸碱及凝血功能变化。

 

对症治疗：适当选用抗炎护肝药物、肝细胞膜保护剂、解毒保肝药物以及利胆药物；保持大便通畅。

 

4.2

肝衰竭患者的治疗

 

液体治疗：严格控制出入量，调整葡萄糖输注速率，维持电解质平衡，静脉补给热量、液体、维生素及微量元素，纠正低蛋白血症。

 

肝性脑病和颅内高压治疗。

 

高氨血症治疗：血氨严重增高者考虑血液净化治疗。

 

凝血功能障碍：必要时静脉补充维生素K1（需警惕过敏症状）；酌情补充血浆、凝血因子等。

 

呼吸衰竭治疗：酌情予无创或有创通气。

 

心血管功能障碍治疗：维持有效循环血容量；必要时予升压和强心药物。

 

急性肾损伤治疗：纠正低血容量，避免肾毒性药物，使用血管收缩剂联合白蛋白输注；必要时肾替代治疗。

 

控制继发感染：警惕继发胆系感染或自发性腹膜炎，可选用覆盖革兰阴性杆菌及厌氧菌的经验性方案，同时寻找病原学证据。

 

人工肝支持治疗：暂时替代肝脏功能，使部分急性或亚急性肝衰竭时肝细胞有机会再生；为肝细胞不能再生者进行肝移植争取时间；非生物型人工肝技术包括血液灌注、血浆吸附和血浆置换。

 

肝移植治疗：重症患者内科治疗无效者，若无禁忌证，可选择肝移植治疗。

 

5

防控策略

 

李太生教授指出，尽管我国尚未报告不明原因儿童急性严重肝炎的病例，但当前全球的病例蔓延趋势警示我们需要提前制定应对该新发突发疾病的诊疗和防控体系，如何优化、整合现有医疗资源，更快识别、更早干预危重患者，探索出科学、高效的“中国模式”至关重要。

 

5.1

经典的防控措施

 

针对新发突发疾病的经典防控措施是早发现、早报告、早隔离、早治疗和流行病学调查，包括对密切接触者的追踪和管理，及时采集标本进行实验室检测，对重点场所、机构、人群的防控，以及对特定场所进行消毒、为高危人群提供防护等。

 

5.2

建议医务人员遵循的防控策略

 

医务人员应做好卫生宣教，加强手卫生、饮食卫生、个人防护，警惕粪-口途径传播；采取标准预防措施，发现疑似病例及时上报；对于疑似病例，均集中收治，单间隔离（尽管目前尚未确认其为传染性疾病）；重点询问流行病学史，选取适当检测技术对不同标本进行病原体鉴定，并妥善留存标本；加强儿科、急诊科、感染科、消化科、检验科等科室的MDT协作，提高临床救治水平。

 

END

 

来源：李太生教授，不明原因儿童急性重型肝炎，中华医学会肝病学分会第五次全国肝病相关感染学术会议

 

整理：《感染医线》、《国际肝病》编辑部

 

校审：李太生教授