原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis，PBC）发病隐匿，乏力和瘙痒等症状无特异性，因而常被患者忽视。在无药物干预的情况下，PBC可能进展为肝硬化甚至肝衰竭，给患者和社会带来极大负担。目前PBC唯一一线用药为熊去氧胆酸（UDCA），需要长期甚至终身服药，但约40%的患者对其应答不佳。因此，从疾病发病早期探索其发病机制，尝试寻找新的治疗手段是解决当前PBC治疗困境的重要方向。

 

第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会^TM（ILC 2022）上，我国北京大学人民医院封波教授团队介绍了相关研究最新结果：Th17细胞与Treg细胞失衡参与了PBC发病机制，低剂量IL-2处理PBC小鼠模型后，可恢复失衡的Th17与Treg细胞，小鼠血清指标有所改善，肝脏汇管区炎症和胆管上皮细胞增生与破坏有所减轻（摘要编号：OS020）。《国际肝病》特此报道，研究内容分享如下。

 

 

研究背景

 

研究表明免疫紊乱在PBC发病机制中发挥重要作用，其中Th17细胞与Treg细胞是一对发育上相关但功能却相反的免疫细胞，与自身免疫性疾病密切相关。本研究通过建立PBC小鼠模型，观察该模型Th17细胞与Treg细胞的表达情况，并探索低剂量IL-2处理后该模型的免疫细胞、血清生化与肝脏病理变化情况。

 

研究方法

 

通过2辛炔酸与聚肌胞苷酸联合诱导PBC小鼠模型，使用低剂量IL-2处理该模型。造模12周收集小鼠外周血，检测血清生化指标；收集小鼠肝脏，通过流式细胞学方法检测肝脏浸润Th17与Treg细胞情况，使用H&E染色与免疫组化染色观察肝脏病理情况。

 

利用GEO公共数据库分析PBC患者肝脏测序数据，分析UDCA应答良好与应答不佳患者肝脏差异表达基因，进一步探索PBC患者应答不佳机制。

 

研究结果

 

相对于对照组小鼠，PBC小鼠模型肝脏浸润Th17细胞增多，Treg细胞减少（P＜0.05）；其分泌的细胞因子水平与细胞变化水平趋于一致。PBC小鼠模型血清生化指标ALP水平明显升高（P＜0.01）；肝脏汇管区淋巴细胞浸润、胆管上皮细胞破坏与增生程度明显加重（见下图）。

 

使用低剂量IL-2处理PBC小鼠模型后，处理组小鼠肝脏浸润失衡的Th17与Treg细胞数量有所恢复（P＜0.05）；其分泌的细胞因子水平也与细胞变化情况趋于一致。低剂量IL-2处理组小鼠血清生化指标ALP水平有所下降（P＜0.05），肝脏汇管区淋巴细胞浸润、胆管上皮细胞破坏与增生程度有所减轻（见下图）。

 

进一步对公共数据库PBC患者肝脏穿刺样本测序数据进行分析，发现肝脏浸润Th17细胞数量增多；与UDCA应答良好患者相比，应答不佳患者差异表达基因富集通路与Th17细胞分化相关（见下图）。

 

图.免疫细胞紊乱参与PBC发病机制及低剂量IL-2处理后的模型改变

 

研究结论

 

Th17细胞与Treg细胞失衡参与了PBC小鼠模型的疾病进展。使用低剂量IL-2处理后，失衡的Th17细胞与Treg细胞有所恢复，并进一步降低血清生化指标，改善肝脏汇管区淋巴细胞浸润与胆管上皮细胞破坏与增生程度，提示低剂量IL-2可能是PBC治疗的一个潜在药物。

 

研究者说

 

低剂量IL-2已经成功应用于多种自身免疫性疾病，多篇研究对其安全性和有效性进行了验证。近期一项临床试验显示，其对类风湿关节炎、强直性脊柱炎等11种自身免疫性疾病均安全有效。在其他的自身免疫性肝病中，如自身免疫性肝炎与原发性硬化性胆管炎小鼠模型中，IL-2可改善模型生化与病理。那么在原发性胆汁性胆管炎中，低剂量IL-2是否可以发挥类似的效果，我们进行了本次研究。

 

近年来，课题组围绕着PBC小鼠模型的构建、发病免疫紊乱机制与潜在的治疗靶点开展了系列研究，其中包括了低剂量IL-2在PBC小鼠模型的探索性研究。本研究在封波教授的指导下完成，结果显示经过低剂量IL-2处理PBC小鼠模型后，可调控使肝脏浸润Th17细胞减少，Treg细胞增多，进而发挥改善生化学、减轻肝脏汇管区淋巴细胞浸润与胆管破坏的作用。此外，通过对UDCA应答不佳PBC患者的肝脏穿刺样本测序结果分析，相较于应答良好者，差异表达基因与Th17细胞分化通路相关，同样提示Th17细胞可能是治疗PBC的一个重要靶点。因此，低剂量IL-2很可能是解决当前PBC治疗困境潜在的有效治疗药物。

 

 

专家简介

 

封波

 

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，北京大学人民医院肝病科副主任，中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组委员，北京市肝病学会委员，北京医师协会感染病学分会理事。长期从事病毒性肝炎、自身免疫性肝病的临床和科研工作。近年参加多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金和“十一五”、“十二五”、“十三五”传染病重大专项的研究。参与制定了2014年国家卫健委（时为卫生计生委）行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》。在SCI期刊发表论文三十余篇。

 

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