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EASL2022丨杜顺达教授：TCR-T细胞免疫疗法在肝细胞癌治疗初显安全有效
—— 作者: 时间:2022-07-11 05:27:46 阅读数:
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编者按
肝细胞癌（HCC）的系统治疗虽然近年出现突飞猛进的发展，但目前的临床治疗方法对晚期HCC患者仍难以达到理想的效果，迫切需要探索新的、有效的治疗方法。T细胞受体基因工程改造T细胞（TCR-T）疗法因在实体瘤中的成功应用，被认为是最有前景的免疫治疗方式之一。在2022年欧洲肝病研究学会（EASL）年会中，北京协和医院肝脏外科杜顺达教授报道了TCR-T细胞免疫（SCG101）疗法在HCC人群的首次探索性临床研究结果（摘要编号：THU591），初步显示了SCG101良好的安全性和有效性。本期《国际肝病》特邀杜顺达教授，与您分享TCR-T细胞免疫疗法前沿进展。
EASL 2022#THU591：自体HBV特异性T细胞受体基因工程改造T细胞（TCR-T）——SCG101，治疗接受二线及以上系统治疗HBV相关性晚期肝细胞癌（HCC）患者的抗病毒和抗肿瘤活性[1]
背 景
靶向HBV抗原的TCR-T过继性细胞治疗是HBV相关性HCC的一种创新疗法。SCG101为国际首创的转基因自体TCR-T，是具有针对HLA-A*02呈递HBsAg表位肽S20-28的天然高亲和力TCR。本文报道了正在进行的一项由研究者发起的临床试验（investigator-initiated trial，IIT）的初步结果，该试验旨在评估SCG101的安全性以及抗病毒和抗肿瘤活性。
方 法
本研究的纳入标准包括：HBV相关性HCC患者（HBsAg阳性、HBeAg阴性且HBV DNA≤2×103 IU/ml），HLA-A*02阳性，接受过二线及以上系统治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和PD-1检查点抑制剂）。在进行白细胞分离后，通过自动化全封闭系统培育SCG101 TCR-T细胞。患者于静脉输注SCG101前先接受淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨25 mg/m2/天和环磷酰胺500 mg/m2/天，连续3天）。在方案规定下对SCG101在1×107/kg至2×108/kg的TCR转导T细胞区间进行剂量递增，安全评估包括由安全监查委员会评估的剂量限制毒性（DLT）。
结 果
截至2022年2月28日，入组的三例HLA-A*02:01阳性受试者：ST1301和ST1401接受5×107/kg 的TCR-T细胞治疗，ST1204接受1×108/kg的TCR-T细胞治疗。截至最后一次就诊，三例受试者外周血中均检测到转导后的T细胞。ST1301和ST1204两例受试者在输注后28天内出现>1.7 log的HBsAg快速下降，并在此后持续下降。HBsAg下降同时出现一过性ALT、AST升高，而其他肝功能指标（白蛋白、胆红素等）无明显变化，表明TCR-T特异性清除HBV感染细胞及肿瘤细胞，未导致肝功能受损。
mRECIST肿瘤疗效反应评估显示，ST1301和ST1204两例受试者病情稳定（SD），靶病灶分别减少14.5%和6.2%，并在最后就诊（96+天和55+天）前保持SD。受试者ST1401在治疗后第1-4天出约现0.2 log的一过性HBsAg下降，在第28天被判定为疾病进展（PD）。直至目前所有受试者均未观察到DLT或药物相关严重不良事件（SAE）。T细胞治疗相关细胞因子释放综合征是典型的药物相关不良事件，在接受治疗后可短暂出现或症状可逆。
结 论
SCG101 TCR-T细胞系统治疗耐受性良好，在已穷尽靶向和免疫治疗的晚期HBV相关HCC患者中显示出有希望的临床有效性趋势。早期及持续的HBsAg降低提示SCG101靶向定位的抗病毒活性，并可能作为抗肿瘤疗效的潜在预测生物学标志物。初步临床研究数据支持进一步的系统性临床试验。
SCG101特异性靶向HBV病毒，定位中国HBV相关HCC人群
杜顺达教授：我国超80%的HCC患者发病与乙肝相关：乙肝病毒嵌合至肝细胞内并导致部分肝细胞坏死、再生同时伴纤维化，随着时间的延长最终导致肝硬化，而在肝细胞不断增生的过程中，部分肝细胞突变，最终导致了肝细胞癌变。SCG101针对被HBV感染的肝癌细胞内病毒片段，通过引入特异的TCR基因序列重新改造T细胞，使其表达针对HBsAg的特异性受体，定向清除带有乙肝病毒片段的肝癌细胞，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。
SCG101在既往接受过二线及二线以上系统治疗的HBV相关HCC患者显示良好的安全性和有效性
杜顺达教授：本IIT试验处于研发初期，研究目的为探索SCG101初步的安全性和有效性。入组患者为既往接受过二线及二线以上系统治疗的HBV相关HCC患者。①安全性方面，在SCG101注射液107/kg至108/kg的剂量递增给药区间，少数108/kg的患者出现细胞因子释放综合征，但总体而言副作用安全可控。②有效性方面，依据主要组织相容性复合体（MHC）分层的不同亚组，本次会议报道的为其01亚型（HLA-A*02:01）的有效性结果。在前期治疗均失败的三例受试者中，2例出现肿瘤缩小，SCG101对于终末期HCC患者的疗效总体可接受。
TCR-T临床实践经验分享
杜顺达教授：在TCR-T的临床应用中有如下注意事项：①脱靶毒性。TCR-T抗原的靶向性非常强，对表达相应抗原的肿瘤细胞和HBV感染细胞都具有攻击性。SCG101靶向病毒的抗原——HBsAg，由于HBsAg只会在被感染的肝细胞和肝癌细胞中表达，在人体的其他组织中（如神经、心、肺等重要器官组织）不表达，可避免脱靶毒性和神经毒性等。②细胞因子释放综合征。T细胞在体内大量增殖后可诱导出现巨噬细胞活化综合征，使患者体内产生大量细胞因子。但在本研究的所有受试者中，以上现象发生比例不高且程度不重，其原因可能为：肝细胞核中的HBV cccDNA或以基因组片段形式嵌合至肝细胞的HBV基因才具有转录翻译表面抗原的活性，使得TCR-T更具有靶向性，仅仅针对肝脏，而全身反应较少；SCG101作为T细胞疗法，当前的最高剂量为108/kg，在此剂量下的当前评估结果安全可控。
SCG101在HCC系统治疗领域尚有潜力可挖，或为HCC治疗新突破
杜顺达教授：在治疗人群的探索中我们发现，SCG101可使乙肝患者HBsAg快速下降，乙肝可能为该疗法的潜在适应证。不过，在杀伤和破坏HBV感染的肝癌细胞或非癌细胞的同时，导致转氨酶的一过性升高，这可能导致潜在的风险。当前治疗乙肝的方法成熟，联合应用或许能改善这种风险。从目前结果看，SCG101的抗肿瘤活性可能为后续进一步开发的热点。
目前HCC的免疫治疗处于瓶颈状态，单药有效率≤20%，而靶免联合有效率多在30%-40%。肝癌的异质性极强，免疫微环境复杂，这可能是免疫治疗疗效不稳定的原因。而SCG101主要针对HBsAg，HBV病毒片段突变概率较低，导致出现抗原暴露即可实现SCG101治疗的目的。而与同类T细胞免疫治疗类似，如何处理TCR-T治疗中出现的T细胞耗竭，将是该疗法未来需面对的挑战。
总结
通过基因工程改造的 TCR-T 细胞有无限的修饰潜力，可以抵抗肿瘤的免疫逃逸。增强TCR-T 的肿瘤特异性和增加 T 细胞在体内的持久性，是最终提高其抗肿瘤效应的关键所在。本次研究以小样本取得了较为满意的结果，未来仍需大样本的临床研究数据验证，期待SCG101为我国更多HCC患者取得临床获益提供治疗选择。
参考文献：
[1] EASL 2022-THU591: Antiviral and antitumor activity of SCG101, an autologous HBVspecific T cell receptor engineered T cell (TCR-T) therapy in HBVrelated advanced hepatocellular carcinoma (HCC) patients after receiving ≥2 prior lines of systemic therapies.
专家简介
杜顺达
主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院肝脏外科主任助理。
2002年毕业于中国协和医科大学，获博士学位，并就职于北京协和医院外科，2006年从事肝脏外科。曾在University of Chicago Medicine、 Brigham and Women's Hospital、Memorial Sloan Kettering Cancer Center访问学习。
主要研究方向：肝胆恶性肿瘤的临床治疗及基础研究。临床上擅长通过开腹和腹腔镜诊治肝脏良恶性肿物、胆囊肿物、胆道梗阻性疾病。科研上，主持国家自然科学基金2项、北京协和医院青年基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、陈孝平肝胆恶性肿瘤研究基金等，利用基金支持，开发了三维立体肝功能评估系统，申请专利两项并完成了转化。目前已有三十余篇文章发表在国内外医学杂志，并担任国内部分杂志编委。
目前是中国抗癌协会肝癌专业委员会委员、中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员、肝脏肿瘤分会青年委员，中国医师协会微无创医学委员会委员，全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会副秘书长，北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分会常务委员, 北京癌症防治学会 肝胆胰肿瘤委员会委员。
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