非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是与肥胖、糖尿病和代谢综合征密切相关的常见慢性肝病，可进展为肝硬化，严重威胁人类健康。改善NASH的相关药物研发一直是研究的热点。第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会^TM（ILC 2022）上，来自美国的一项安慰剂对照、双盲、首次人体试验公布最新结果：新型GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂pemvidutide快速有效地降低体重和肝脏脂肪（摘要编号：OS124）。这提示pemvidutide可能是治疗NASH及其并发症的一种很有前途的新药物，引起与会者广泛关注。《国际肝病》特此邀请上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授对该项研究进行点评。

 

 

pemvidutide（ALT-801）是一种GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂，用于治疗NASH和肥胖。pemvidutide结合了GLP-1受体激动剂减少热量摄入的作用和胰高血糖素受体激动剂增加肝脏能量消耗和脂肪代谢的作用。假设pemvidutide中GLP-1和胰高血糖素激动作用比例为1：1时，pemvidutide可达到其疗效和耐受性的最佳平衡。该研究旨在评估pemvidutide的安全性和药代动力学（PK），并评估其对体重减轻和肝脂肪含量（LFC）的影响。体重和脂肪含量是NASH治疗中的重要指标。

 

该研究是一项安慰剂对照、双盲、首次在人体中进行的临床试验，包括单剂量递增（SAD）组0.4、1.2、2.4、3.6和4.8 mg，多剂量递增（MAD）组1.2、1.8和2.4 mg，每周皮下注射（SC），持续12周，未进行剂量调整。超重和肥胖但其他方面健康的受试者（BMI25～40 kg/m²）被随机分为SAD组和MAD组，分别以3：1和4：1的比例使用pemvidutide或安慰剂，合并安慰剂进行分析。该研究的主要终点是安全性和耐受性。研究的次要终点包括体重和PK的变化，并且对磁共振质子密度脂肪百分数（MRI-PDFF）检测到的LFC进行探索性分析。

 

研究结果显示，在SAD队列（36例）和MAD队列（34例）至少接受了1剂药物治疗的人群中，单剂量为3.6 mg的pemvidutide具有良好的耐受性。恶心是最常见的不良事件（AE），大多数程度较轻。按1.2 mg和1.8 mg剂量给药，没有受试者出现腹泻，且在任何剂量下都没有因AE而中断研究。一例接受1.8 mg pemvidutide的受试者和1例接受安慰剂的受试者的ALT升高了3～5倍，但没有其他明显的变化。

 

在整个研究期间，接受pemvidutide的受试者的体重持续快速下降。到第12周，接受1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg pemvidutide治疗的患者平均体重分别减轻4.9%、10.3%和9.0%，而接受安慰剂的受试者为1.6% 。治疗6周后的MRI-PDFF分析显示，在基线时患有脂肪肝（≥5%）的5例受试者，包括一些高达19.5%的受试者，接受1.8 mg或2.4 mg的pemvidutide治疗后，LFC均降低至无法检测的水平（检出限为1.5%）。

 

研究结果显示在不需要剂量调整的情况下，体重和LFC快速有效地下降，包括12周内两位数的体重下降和LFC下降到检测限度以下，这表明pemvidutide可能是治疗NASH及其并发症的一种很有前途的新药物。

 

NASH当前的治疗目标主要是减肥、预防2型糖尿病和心血管疾病等并发症。大多数治疗肥胖的药物仅能减轻部分患者的体重，且存在安全隐患，临床应用价值不高。因此，更加安全有效的兼顾降糖和心血管保护作用的减肥药急需被研发。GLP-1受体激动剂是一种降糖药物，具有一定的肾脏保护和减重的作用。GLP-1受体激动剂可通过激动GLP-1受体而以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空，同时可通过中枢性食欲抑制而减少进食量。胰高血糖素受体激动剂可通过胰高血糖素促进脂肪代谢和肝脏能量消耗。pemvidutide 作为一种GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂，具有降糖、减轻体重等优势，可能是治疗糖尿病和肥胖的新型药物。

 

在这项研究中，研究者实施了不同剂量的pemvidutide和安慰剂治疗NASH的对照双盲试验，观察了体重和肝脂肪含量等相关指标并观察了恶心等不良反应，证实了pemvidutide治疗NASH和肥胖的有效性和安全性。然而，pemvidutide的长期疗效尚不确切，这需要更多的临床试验来探究其疗效和安全性。关于GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂在NASH中发挥作用的具体机制仍有探索的空间，为pemvidutide后续的临床研究提供更多的依据。

 

 

专家简介

 

陆伦根

 

教授 上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，主任医师，博导。

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、中国医师协会消化分会委员，上海市医师协会消化分会委员兼秘书长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职。

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项。

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》。主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项。

 

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