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EASL热评丨邹正升教授：免疫检查点抑制剂所致严重肝损伤的治疗，他克莫司或可替代麦考酚酯
—— 作者: 时间:2022-07-15 11:23:37 阅读数:
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免疫检查点抑制剂（ICIs）所致的免疫性肝损伤是免疫治疗的重要不良事件。第57届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2022）暨国际肝脏大会™（ILC2022）召开期间，来自加拿大多伦多肝病中心的Morven Cunningham介绍了其团队关于管理ICIs治疗所致严重、对激素应答不佳或激素耐药的难治性肝损伤的最新研究结果（摘要编号：FRI010）。该研究入选大会壁报，引起了与会者的广泛关注。《国际肝病》特邀解放军总医院第五医学中心（原解放军第302医院）肝病医学部肝病科邹正升教授进行点评。
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）是通过作用于免疫检查点产生抗肿瘤作用的一种单克隆抗体，在一系列原发性恶性肿瘤，如：肺癌、肝癌、恶性黑色素瘤等实体瘤中凸显明显的疗效。免疫治疗彻底改变了癌症患者的治疗模式，是癌症患者治疗里程碑式的事件，得到了越来越广泛的应用。但ICIs所导致的免疫激活会引起类似自身免疫反应的炎症性不良反应（irAEs），常见的irAEs包括甲状腺功能低下、免疫性肺炎、免疫性肝损伤（IMLI）、免疫相关性心肌损伤等。免疫相关性肝损伤是临床常见的问题，且对患者的影响大。目前研究最多的3个ICIs主要为程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂、程序性死亡受体配体-1（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂，可单独使用或联合使用。
所有级别irAEs的发生率为65%～76%，3级以上irAEs发生率为3%～5%，尽管大部分毒性为轻度且可逆，但仍存在0.3%～1.3%的严重致死性毒性1，是造成肿瘤患者非预期死亡的重要原因。
IMLI主要是由T细胞免疫介导，其组织学特征是坏死的肝细胞被以T细胞为主的单核细胞环状聚集所包围2。糖皮质激素能改善毛细胆管的非特异性炎症和通透性，限制T淋巴细胞的活化，并选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体，从而阻止或延缓免疫所致的原发性肝损伤。IMLI的发生率差异很大，从0.7%到16%不等，这取决于ICIs的类别、剂量以及是否使用单一治疗或ICIs的联合治疗。当肝脏毒性反应或IMLI发生后，不论肝脏损伤的类型，国际指南推荐意见均为，暂停ICIs治疗，同时给予糖皮质激素治疗。研究显示，自出现irAEs症状到应用激素时间<5 d的患者预后更好，加拿大安大略省东南部癌症中心认为，从患者急诊就诊到激素应用（door‑to‑steroid）时间不应超过12 h3。
免疫检查点抑制剂相关重症、对激素应答不佳或激素耐药的难治性肝损伤的处理
研究背景和目的
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）免疫治疗彻底改变了癌症患者的治疗模式。当免疫相关的肝脏毒性反应发生后，需要停用ICIs治疗，同时给予免疫抑制剂治疗（immunosuppressive therapies，IST）。重症ICIs相关肝损伤的处理目前尚未得到好的界定，特别是对激素初治应答不佳的患者。本研究的目的是更好地理解重症ICIs相关肝损伤的处理以及对IST的反应。
研究方法
研究者收集并分析了于Princess Margaret癌症中心参加ICI早期临床试验的患者和在Toronto肝病中心因ICI相关肝毒性接受治疗的患者（CTCAE Grade G3/4，ALT >5×ULN）的处理与处理结果的临床资料。
研究结果
从2012年8月至2021年10月，收治25例ICIs所致的G3/4肝损伤患者。17例（68%）患有转移性黑色素瘤。9例接受了抗-PD-1单药治疗、5例接受了抗-CTLA-4单药治疗、11例接受了抗-CTLA-4和抗-PD-1联合治疗。所有的患者初始都接受了糖皮质激素治疗（甲泼尼龙1～2 mg/kg/day）治疗。患者对糖皮质激素治疗的反应及后续的免疫抑制剂治疗见图1。
图1.患者对糖皮质激素治疗的反应及后续的免疫抑制剂治疗
总共13例患者（52%）对激素治疗耐药（治疗48～72小时没有反应）或对激素治疗反应不佳（在激素逐渐减量时ALT反弹）。其中10例患者将激素剂量逐渐加量到2 mg/kg/day，5例患者（50%）获到了持续生化应答。在激素平均治疗17.5天（IQR 9～21）后，其中8例（32%）对激素治疗反应不佳或激素治疗耐药的患者接受了第2代免疫抑制剂——麦考酚酯治疗，总共4例（50%，总队列的16%）对麦考酚酯反应不佳，而给予了第3代免疫抑制剂——他克莫司（剂量控制在波谷浓度4～6 ng/ml）。
年龄、性别、肝转移、既往ICI暴露或ALT峰值均不能预测是否需要二线或三线IST。平均14天后ALT全部恢复正常（IQR 10~27）。只接受糖皮质激素治疗，肝功能恢复正常需要时间较短（平均86天，IQR 41~123），而接受另外的免疫抑制剂治疗，肝功能恢复正常需要时间要长（平均113天，IQR 85～235），差异显著（P=0.03）。
在接受另外的免疫抑制剂治疗中，接受他克莫司比接受麦考酚酯治疗，ALT下降速度更快［降低25.5 IU/ day（IQR 22~29.5）vs 10.5 IU/day（IQR-3 to 29.5）］，但无统计学意义。2例患者出现了免疫抑制剂治疗相关的副反应（脊椎骨折、高血糖）。平均随访30.6月（2.3~81.5），12例患者死亡，但没有1例患者死于因ICIs所致的肝损伤引起的并发症。
研究结论
高达1/3具有严重（G3/4）ICIs所致肝损伤的患者对糖皮质激素反应不佳，需要换用其他免疫抑制剂治疗。麦考酚酯作为第2代免疫抑制剂，治疗疗效并不是始终令人满意的。为尽快满足临床需要，他克莫司应被视为二线IST替代用药。该研究结果将有助于完善严重的ICIs所致的肝损伤治疗方案，为将来开展他克莫司的前瞻性临床疗效评价提供依据。
笔者认为该研究有3个亮点：一是发现高达1/3具有严重（G3/4）ICIs所致肝损伤对糖皮质激素反应不佳，需要换用其他免疫抑制剂治疗；二是初步研究并比较了麦考酚酯或他克莫司，在治疗ICIs所致的肝损伤的疗效及优劣性，他克莫司可替代麦考酚酯；三是该研究结果将有助于完善严重的ICIs所致的肝损伤治疗方案，为开展他克莫司的前瞻性临床疗效评价提供重要依据。
ICIs所致的免疫性肝损伤是免疫治疗的重要不良事件，严重者有致死性病例出现。目前，ICIs的使用显著延长了患者的生存时间，其不良反应的监测及治疗显得更加重要。寻找相关的预测因子，能够有效筛选免疫治疗的优势人群和预测ICIs所致的肝损伤等严重免疫相关不良反应的患者人群，让免疫治疗更加平稳和低毒高效是未来的研究方向。
END
参考文献：
1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018; 378(2): 158- 68.
2. Affolter T, Llewellyn HP, Bartlett DW, et al. Inhibition of immune checkpoints PD-1, CTLA-4, and IDO1 coordinately induces immune-mediated liver injury in mice. PLoS One. 2019;14(5):e0217276.
3. Holstead R, Kartolo A, Baetz T. Emergency Department Utilization for Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Retrospective Analysis of Identification and Outcomes for Those Presenting for Immune-Related Adverse Events. Curr Oncol. 2020;28(1):52-9.
专家简介
邹正升
主任医师，医学博士，解放军医学院/研究生院博士研究生导师，北京大学医学部教授、博士研究生导师，解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病科主任，解放军总医院第五医学中心酒精性肝病研究所所长，2006年在英国伦敦大学学院肝病研究所访问学者1年。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员，中国研究型医院学会肝病学专委会常务委员兼脂肪性肝病学组副组长，中国免疫学会感染免疫分会常务委员，全军科委会转化医学专委会委员，总后第七批“三星人才”科技新星获得者，总后三等特殊津贴获得者。
承担国家自然科学基金5项，国家、军队及医院等多项科研课题；参与国家“973”课题与国家重大专项各1项。以通讯作者或第一作者在SCI杂志发表论著超过30余篇，影响因子超过100分；获国家科技进步二等奖1项；获军队医疗成果、中华医学科技一等奖、中国中西医结合学会科学技术奖一等奖各1项、军队科技进步二等奖1项。
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