各位专家同道好，本期CHESS月评（第五十九期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测3篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：中山大学附属第五医院感染科黄明星教授、国家纳米科学中心赵颖研究员、四川大学华西医院放射科万上教授。

 

 

1.Baveno VII结合脾脏硬度的算法优化无创诊断代偿期进展性慢性肝病患者的临床显著性门静脉高压

Elton D, Federico R, Giovanni M, et al. A combined Baveno VII and spleen stiffness algorithm to improve the non-invasive diagnosis of clinically significant portal hypertension in patients with compensated advanced chronic liver disease. Am J Gastroenterol 2022.

 

无创诊断临床显著性门静脉高压（CSPH）对代偿期进展性慢性肝病（cACLD）患者的治疗和预后具有重要意义。近日，来自意大利博洛尼亚大学的Elton D验证了cACLD患者的脾脏硬度测量（SSM）可用于改进CSPH无创诊断算法。相关内容发表在Am J Gastroenterol杂志上。

 

该项回顾性研究纳入了肝脏硬度测量值（LSM）≥10 kPa、既往无失代偿的114名患者。患者测量肝静脉压力梯度、LSM和SSM。当诊断CSPH时，如果阴性预测值（NPV）和阳性预测值（PPV）分别大于90%，则诊断算法表现良好；最后模型在Verona的一个队列中得到验证。

 

结果发现，在这些患者中验证了Baveno VII诊断算法（LSM≤15 kPa + PLT≥150×109/L排除CSPH和LSM>25 kPa诊断CSPH）；但是，40%～60%的患者仍处于灰色区域。当算法模型中加入SSM（40 kPa），可将灰色区域显著降低至7%～15%，且有足够的NPV和PPV。新诊断算法在来自Verona的81名患者的队列中得到验证。所有首次失代偿事件都发生在引进SSM模型的“纳入规则”区域人群。

 

因此，引入SSM可明显提高基于LSM和血小板计数的算法在CSPH诊断中的临床适用性。该模型可用于非侵入性地识别非选择性β受体阻滞剂治疗的候选者和高风险失代偿的患者。

 

 

简评丨黄明星

中山大学附属第五医院感染科

 

Baveno VI共识提出了代偿期进展性慢性肝病（cACLD）的概念，以早期识别发生门静脉高压并发症和肝相关死亡的高风险患者。2021年10月召开的Baveno VII会议指出：如果肝硬度（LSM）小于等于15 kpa，且血小板大于150可以排除CSPH，而LSM大于25，则足以判定cACLD患者的CSPH。然而，在实际数据分析中发现，43%的患者不能通过无创方法确定CSPH的诊断，将他们置于所谓的灰色区域。这将导致在常规临床实践中几乎一半的患者需要使用侵入性操作来测量HVPG。

 

因此，本研究非常有意思的是，采用不同模型的方法引进SSM后评价阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）均能提高。所以SSM的加入显著提高了基于LSM和血小板计数的算法在CSPH诊断中的临床适用性。

 

SSM变化不受肝脏病因不同的影响，同时不受肝功能的状态影响，是随着门静脉高压程度而发生改变但相对独立的预测因素，未来如何充分发挥SSM的利用价值非常关键。

 

2.磁共振弹性成像在诊断临床显著性门静脉高压方面优于剪切波弹性成像

Kennedy P, Stocker D, Carbonell G, et al. MR elastography outperforms shear wave elastography for the diagnosis of clinically significant portal hypertension. Eur Radiol 2022.

 

门静脉高压（PH）与腹水和食管静脉曲张等并发症发生相关，一般通过侵入性肝静脉压力梯度（HVPG）测量来诊断PH，但并未广泛应用。近日，来自美国纽约西奈山伊坎医学院的Kennedy P等人评估了2D/3D 磁共振弹性成像（MRE）和剪切波弹性成像（SWE）测量肝脾硬度（LS和SS）和脾脏体积诊断临床显著性门静脉高压（CSPH）的性能。相关内容发表在Eur Radiol杂志上。

 

该项前瞻性研究共纳入36名患者（M/F 22/14，平均年龄55±14岁）。患者接受肝脏和脾脏的2D/3D MRE、SWE以及HVPG测量。评估LS/SS的MRE/SWE测量值与脾脏体积、HVPG之间的相关性。ROC分析用于确定MRE、SWE和脾体积在诊断CSPH中的效用。

 

结果显示，在这些评估的参数中，3D MRE SS与HVPG的相关性最强（r=0.686，P<0.001），其次是2D MRE SS（r=0.476，P=0.004）。3D MRE SS在CSPH的诊断中表现最佳（AUC=0.911），其次是 2D MRE SS（AUC=0.845）和3D MRE LS（AUC=0.804）。SWE SS在CSPH诊断方面表现不佳（AUC=0.583），而脾脏体积是一个适中的预测指标（AUC=0.738）。对于CSPH的诊断，3D MRE SS明显优于SWE LS/SS（P≤0.021）。

 

因此，3D MRE测量的SS在诊断CSPH方面优于SWE。SS有可能成为评估PH严重程度的生物标志物，但尚需进一步验证。

 

 

简评丨万上

四川大学华西医院放射科

 

肝静脉压力梯度（HVPG）目前仍是确定门静脉高压的首选技术和金标准，但其为有创性检查手段，且检查成本、设备要求较高，因此，无创性评估门静脉高压及其并发症成为近年来研究热点。

 

该项研究以HVPG为“金”标准，基于影像学检查2D/3D MR elastography（MRE）和shear wave elastography（SWE），探究肝脏、脾脏硬度值的测量对于临床显著性门脉高压（CSPH）的诊断价值，以期减少有创性HVPG及临床应用。结果提示，3D MRE测量的脾脏硬度值对于CSPH诊断价值较高。该研究创新性提出了脾脏硬度值的诊断价值，同时，相较于传统研究提出的SWE的诊断价值，该研究也进一步提示MRE在门静脉高压领域的诊断前景，但结果仍需进一步验证。

 

3.九株细菌聚生体可改善门静脉高压和胰岛素信号通路，延缓NAFLD进展

Jun YK, Kim JW, Kim BG, et al. A Nine-Strain Bacterial Consortium Improves Portal Hypertension and Insulin Signaling and Delays NAFLD Progression In Vivo. Biomedicines 2022.

 

肠道微生物群在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和相关的合并症如2型糖尿病、肥胖症中具有公认的作用。研究证明粪菌移植可以通过恢复内皮功能和胰岛素信号通路来改善疾病状况。近日，来自马塞尔的Jun YK等人探索了由9种肠道共生菌株组成的特定细菌聚生体在两种非酒精性脂肪性肝炎（NASH）啮齿动物模型中的作用，相关内容发表在Biomedicines杂志上。

 

该研究分别采用NASH和门静脉高压（PHT）大鼠模型，以及Stelic动物模型（小鼠）模型（STAM^TM）。诱导疾病后两种模型鼠均每日口服细菌聚生体1次。其中NASH大鼠给予细菌聚生体2周，并与粪便移植进行比较；STAM^TM模型给药4周，并在NASH/早期纤维化阶段与载体或替米沙坦进行了疗效比较。第二组动物再随访3周，以评估晚期纤维化。

 

结果显示，研究者在NASH大鼠中观察到PHT和内皮功能的改善。与粪便移植相比，该聚生体对肠道微生物菌群有更明确和更丰富的替代。此外，肝脏转录组学表明聚生体对促纤维化途径进行了有益的调节。随后在STAM^TM模型中证实了肝纤维化的改善。同时，细菌聚生体还可改善NAFLD活动评分，与脂肪变性和气球样变的减少一致，且血清细胞角蛋白18水平降低。

 

因此，给予实验动物特定组分的特定细菌聚生体可以改善NASH、PHT和纤维化，并延缓疾病进展。

 

 

简评丨赵颖

国家纳米科学中心

 

近年来，随着对肠道菌群认识的提高和测序技术的发展，多项研究表明肠道菌群紊乱与NAFLD及NASH发展关系密切，大量研究报道了肠道微生物群调控的策略包括益生菌、益生元、合生元、抗糖尿病药物和粪便微生物群移植等，以期为NAFLD治疗和预防提供新思路。该研究探究了一种基于丁酸盐和丙酸盐的九种肠道共生菌治疗剂，在门静脉高压大鼠和STAM^TM两种NASH模型中，该疗法可产生与粪便移植相当的调控肠道微生物菌群疗效，增加肠道微生物多样性的同时，降低了肝脏纤维化标志物的表达，是一种对NASH早期预防和治疗的便捷疗法。由于微生物和NASH表型在不同种属、种族之间存在差异，因此需要更多的研究来评估此疗法的有效性。

 

4.能谱计算机断层成像评估肝硬化门静脉高压

Wang J, Zhang L, Cheng SM, et al. The evaluation of portal hypertension in cirrhotic patients with spectral computed tomography. Acta Radiol 2022.

 

有学者提出使用双能谱CT（DESCT）测量碘浓度可较好地检查组织血流动力学。近日，来自我国上海交通大学的Wang J等人评估了DESCT在肝硬化患者门静脉高压中的诊断效果。相关内容发表在Acta Radiol杂志上。

 

该研究共纳入了71例接受经皮经肝门静脉穿刺的肝硬化患者。所有患者均在术前1个月内接受DESCT和消化道内镜检查，术前测量每位患者的直接门静脉压力。

 

结果显示，多元线性回归分析提示门静脉期门静脉和肝实质碘浓度和血小板计数与直接门静脉压力独立相关（分别为P<0.001，P<0.001，P=0.030）。ROC分析显示，肝实质的标准化碘浓度在识别临床显著性门静脉高压（≥10 mmHg）、食管静脉曲张和高危食管静脉曲张方面表现最佳（曲线下面积值分别为0.951、0.932和0.960）。

 

因此，肝实质的标准化碘浓度是无创评估肝硬化患者门静脉压力的可靠参数。

 

 

简评丨万上

四川大学华西医院放射科

 

肝硬化作为一种死亡率较高的慢性疾病，当肝硬化患者伴发门静脉高压后，患者易出现多种并发症，如食管静脉曲张、腹水、上消化道急性出血、肝肾综合征、肝性脑病、感染等。食管静脉曲张是肝硬化最常见的并发症，由食管静脉曲张破裂引起的出血是肝硬化患者的急症，严重影响患者生存及预后情况。

 

评估食管静脉曲张的金标准目前仍是内镜检查，但此检查为有创性检查，且患者对于检查耐受度低。同样，评估门静脉高压一种可靠的方式是门静脉压力（PVP）的直接测量，通常通过肝脏穿刺或经颈静脉肝静脉穿刺，对于患者的创伤过大，目前已较少应用于临床门静脉压力的评估。

 

门静脉高压及食管静脉曲张是近年来肝硬化领域的研究重点。该项研究应用双能谱CT碘浓度的测量评估门静脉高压、探测食管静脉曲张的发生及预测高出血风险静脉曲张的发生，创新地探究了无创性评估门静脉高压及其并发症的检查手段。初步结果显示应用双能谱CT测量碘浓度的检查手段在评估门静脉高压及食管静脉曲张有较好的诊断能力，该结论仍需进一步大样本验证，且该检查普及率、临床应用成本仍需研究者进一步思考，以期实现真正的临床应用价值。

 

5.Mas相关的G蛋白偶联受体D型拮抗剂改善肝硬化大鼠门静脉高压

Gunarathne LS, Rajapaksha IG, Casey S, et al. Mas-related G protein-coupled receptor type D antagonism improves portal hypertension in cirrhotic rats. Hepatol Commun 2022.

 

内脏血管扩张可促进门静脉高压（PHT）的发展和加重。此前，来自澳大利亚墨尔本大学的Gunarathne LS等人证明，在肝硬化中，血管紧张素通过线粒体组装（Mas）受体 （MasR）介导内脏血管扩张。近日，研究团队又探讨了血管紧张素-(1-7) 第二受体，Mas 相关G蛋白偶联受体D型（MrgD）在肝硬化和非肝硬化PHT内脏血管扩张中的作用。相关内容发表在Hepatol Commun杂志上。

 

研究者在两种肝硬化PHT大鼠模型和一种非肝硬化PHT大鼠模型中测定内脏血管血流动力学和门静脉压力，使用MrgD阻滞剂D-Pro7 -Ang-(1-7)（D-Pro）或MasR阻滞剂A779进行治疗。在肝硬化和健康大鼠以及肝硬化患者和健康受试者的内脏血管和肝脏中测量了MrgD和 MasR的基因和蛋白质表达。采用肌电图研究从肝硬化大鼠分离出的肠系膜阻力血管的血管舒张特性。

 

结果显示，MrgD在肝硬化内脏血管中上调，但在肝脏中未上调。在肝硬化大鼠中，用D-Pro而非A779治疗可将内脏血管阻力完全恢复到健康水平，门静脉压力降低33%。使用D-Pro但未用A779预处理的肠系膜血管对乙酰胆碱的扩血管作用无应答。在非肝硬化PHT中未发现内脏血管MrgD或MasR上调；受体阻滞剂对内脏血流动力学没有影响。

 

因此，MrgD在肝硬化PHT的发生发展中起重要作用，是开发治疗肝硬化PHT新疗法的希望靶点。此外，MrgD和MasR都不会导致非肝硬化PHT。

 

 

简评丨赵颖

国家纳米科学中心

 

门静脉高压及其并发症是诱发肝硬化患者死亡的主要原因之一，严重危害患者生命。其发病机制一方面是由于肝脏内肝血管紊乱和肝星形细胞的收缩，另一方面是由于内脏血管舒张、高血流量、高心输出量所引发的肠血流量增加和门静脉压力升高，以降低门静脉血流量为靶点的非病因治疗是目前主要的治疗方法。作为机体肾素血管紧张素调节系统中血管紧张素的降解产物，血管紧张素（1-7）对于肝门静脉压力降低的效果及内脏血管舒张作用已有文献报道，该研究进一步系统研究了其通过G蛋白偶联受体（MrgD）在肝脏血流动力学调控中的作用，在肝硬化大鼠模型中阻断MrgD可在不影响体循环的情况下降低门静脉压力，为降低肝硬化患者门静脉压力研究提供了新的药物研发靶标。

 

 

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