乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的慢性乙型肝炎（CHB）是全球常见的感染性疾病，可进一步发展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，需积极采取措施降低CHB进展风险。目前HBV相关疾病进展可通过有效的治疗来控制，但CHB的治疗仍存在很多未满足的医疗需求，新药的研发也充满挑战。2022年亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会（APASL STC 2022 on Liver Fibrosis）“病因管理：病毒性肝炎”研讨会上，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院李文辉教授分享了HBV治疗新靶点的现状、挑战和策略。《国际肝病》特此整理报道。

 

NO.1

HBV的治疗仍存在未满足的医疗需求

 

了解HBV生命周期的多个步骤，掌握HBV复制周期是发现药物靶点的基础。根据HBV生命周期，预期的抗病毒靶点包括：病毒入侵、共价闭合环状DNA（cccDNA）形成、病毒DNA转录、衣壳组装、病毒包装及排出、免疫抗性。抗HBV药物的研发面对直接抗病毒药物靶点有限、cccDNA池的持续存留、宿主免疫应答耗竭、HBV替代生物标志物有限等挑战。

 

NO.2

临床开发中的新型抗HBV药物

 

目前，直接抗病毒药物和宿主免疫调节剂均有很多新药处于临床开发阶段。

 

01

直接抗病毒药物（DAA）代表性研究药物

 

1）HBV进入抑制剂

肽类先导物质：Bulevirtide/Myrcludex B（针对慢性丁肝病毒感染已在欧洲获批上市）；HBV中和单克隆抗体：HH-003、VIR-3434、Lenvervimab（GC1102）

 

2）HBV病毒RNA干扰剂：靶向HBV基因组的X区或/和S区

小干扰RNA（siRNAs）：VIR-2218，JNJ-3989，RG6346；

反义寡核苷酸（ASO）：Bepirovirsen

 

3）衣壳抑制剂：以HBV核心蛋白为靶点

I类衣壳抑制剂：RG7907、GLS；

II类衣壳抑制剂：Vebicorvir、Bersacapavir、ABI-2158（开发中止）、ABI-H3733

 

4）HBsAg释放抑制剂：干扰HBV表面抗原的产生

核酸聚合物：REP2139、REP2165\

 

5）新的HBV聚合酶抑制剂：活性位点聚合酶抑制剂核苷酸（ASPIN）：ATI-2173（暂停临床试验）

 

02

宿主免疫调节剂代表性研究药物

 

1）先天性免疫调节剂

TLR7激动剂：RG7854；TLR8激动剂：Selgantolimod（GS-9688）；RIG-I激动剂：Inarigivir soproxil（开发中止）

 

2）适应性免疫调节剂

检查点抑制剂：PD1/PD-LI抑制剂（RG6084、Nivolumab）

 

3）治疗性疫苗

BRII-179、 GSK3528869A、 ABX203

 

4）其他

FXR激动剂：ASC42、Vonafexor

抗HBV TCR：IMC-1109V

 

NO.3

HBV功能性治愈新药开发的挑战

 

乙型肝炎“功能性治愈”是指在完成有限疗程后，血清中持续检测不到HBsAg和HBV DNA，伴或不伴HBsAg血清学转换；残余肝损伤消退，肝细胞癌风险降低。

 

HBV功能性治愈新药开发的挑战主要有以下几方面。

 

首先，功能性治愈对安全性要求较高，需要长期连续的安全性监测。

 

其次，在研新药研究数据显示，有限疗程治疗中的停药目标尚未达到。衣壳抑制剂治疗后HBV DNA下降更深或更快，其他HBV生物标志物（HBV RNA、HBcrAg）也观察到下降，但停药后病毒反弹（图1）。RNAi/ASO治疗后HBsAg快速下降，同样存在停药后病毒反弹（详图2）。而宿主免疫调节剂和治疗性疫苗方面，免疫反应不足以降低血清HBsAg（图3）。

 

图1. study 211结果

（引自报告幻灯）

 

图2. REEF-1研究结果

（引自报告幻灯）

图3. BRII-179研究结果

（引自报告幻灯）

 

最后，停药指标之一的HBsAg清除方面，目前证据显示的是HBsAg“下降”而不是“清除”。仅有少数患者在直接抗病毒药物RNAi/ASO治疗后HBsAg水平低于最低定量限（LLOQ），且出现停药后HBsAg反弹，而HBsAg血清转化少见。

 

NO.4

HBV功能性治愈的策略

 

既然单一药物消除HBV复制中间体在药理学上是不可行的，将作用方式（MOA）不同但互补的药物进行联合使用可能是打开HBV功能性治愈的关键之锁。

 

具体路径是，以NUCs作为背景疗法，联合衣壳抑制剂和siRNA/ASO，起到抑制病毒复制和抗原产生的作用，再通过NTCP抑制剂与病毒中和单克隆抗体阻断新发感染和再感染，再使用聚乙二醇干扰素α（PEGIFN-α）、TLR激动剂、检查点抑制剂和治疗性疫苗，恢复免疫系统对HBV的特应性免疫应答。简言之，HBV复制抑制+进入阻断+加强免疫的联合治疗，是最大限度发挥不同MOA潜力的有前途的策略。

 

新进展方面，基于临床数据的持续改进措施，包括研发具有额外衣壳熔化活性的下一代衣壳抑制剂、 能更好地抑制病毒复制的HBV聚合酶抑制剂，以及进入抑制剂（图4）。以cccDNA为靶点的新疗法，关注 cccDNA降解（包括细胞毒性和非细胞毒性降解）和 cccDNA沉默，即转录抑制（图5）。

 

图4. HBV进入抑制剂：NTCP近期结构研究的新发现

（引自报告幻灯）

 

图5.通过基因编辑实现cccDNA转录抑制

（引自报告幻灯）

 

NO.5

小  结

 

临床试验正在广泛研究改善HBV治疗的病毒和宿主靶点。要注意的是，抗HBV新药可能面临不同的挑战，长期安全性是一个共性问题。更多联合治疗的临床数据将为真正的疗效提供新思路。证据显示，HBV复制抑制+进入阻断+加强免疫的联合治疗，是最大限度发挥不同MOA潜力的有前途的策略。结构研究为开发新的NTCP抑制剂阻断病毒进入提供新的机会。

 

此外，以cccDNA为靶点的新药开发需要进一步研究。鉴于HBV cccDNA复杂的生物学特征，新药的靶点有限。关于新技术需要警惕潜在的不利影响。

 

END