编者按：新冠病毒病全球大暴发后，不明原因儿童急性肝炎的出现一度引起大众恐慌。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈立教授团队近日在Frontiers in Microbiology发文，对目前的研究进展进行总结，同时结合临床实际提出我国针对儿童不明原因肝炎的防治建议。《国际肝病》特此整理报道，供广大读者学习参考。

 

 

全球不明原因儿童急性肝炎的流行现状

 

自3月31日英国苏格兰地区首次报道不明原因儿童急性肝炎以来¹，病例数激增，至7月8日，世界卫生组织（WHO）累计报告病例接近1010例，波及全球35个国家。部分患儿病情严重，其中46例（5%）不得不接受肝移植，且已有22例（2%）死亡病例²。

 

本次流行呈散发特征，除了苏格兰地区两对病例之间有近距离接触外，其余不同病例间缺乏流行病学关联。患儿多为3-5岁的既往健康儿童，主要以消化道症状、黄疸起病，且大多数病例血清转氨酶水平超过2000 IU/L，许多国家和地区对病因进行了排查，尤其是英国进行了详细的研究及报道，且部分病例进行了肝穿刺活检以及肝移植患者进行了肝组织活检，但截至目前，本次儿童严重急性肝炎的病因仍不明确。

 

不明原因儿童急性肝炎的病因和机制分析

 

在英国报道的病例中，有超过半数的患儿在其全血或血浆中检测出腺病毒（HAdV），特别是其中可分型的HAdV均为胃肠型的F亚属HAdV-41³，同时美国早期报道的病例均检测出胃肠型的F亚属HAdV-41⁴。因此，腺病毒被高度怀疑为此次严重急性肝炎的病原体。

 

然而，不是所有的患儿均存在腺病毒感染，且检测到腺病毒的患儿中腺病毒载量较低，更重要的是患儿肝脏病理中未观察到腺病毒感染的直接证据，使得腺病毒感染这一病因仍具有挑战。其次，部分病例合并新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染，因此新型冠状病毒也被怀疑是潜在病原体之一³。

 

有研究表明，在新冠病毒密切接触者中，即使核酸和抗体检测阴性，但仍可以检测到SARS-CoV-2特异性记忆性CD4+和CD8+T细胞⁵，而且这种记忆性免疫应答可持续长达10个月之久⁶。在既往不明原因儿童肝衰竭的研究中发现，肝脏组织中记忆性T细胞是主要的浸润T细胞类型，这是肝功能衰竭时异常免疫激活的原因⁷。

 

抗SARS-CoV-2的记忆T细胞池的激活和增殖有助于病毒再感染；此次不明原因儿童严重急性肝炎集中报道于欧美各国取消和部分取消针对新冠疫情管控措施之时，因此，我们推测本次暴发的不明原因严重急性肝炎患儿可能为新冠病毒密切接触者，体内已存在记忆性T细胞，当其再次感染SARS-CoV-2，免疫反应的失调可导致快速的肝损伤，甚至引起急性肝衰竭。

 

然而，患儿中感染新型冠状病毒的比例有限，部分肝衰竭患儿使用糖皮质激素治疗效果不佳，因此，新冠病毒感染也不能解释所有患儿的发病机制。推测患儿可能存在的某种免疫缺陷导致发病，具体机制正在研究中。

 

警惕我国出现不明原因儿童急性肝炎病例

 

迄今为止，我国尚无不明原因儿童急性肝炎的报道。尽管如此，我们仍应做好应对措施。

 

首先，应积极识别及诊断儿童不明原因肝炎。需要对家长进行宣教，密切关注患儿的胃肠道症状以及黄疸（包括皮肤、巩膜的黄染以及尿色加深）。各级医院尤其是儿科医务人员，除对患儿症状特征的把握外，对血清转氨酶显著升高的患儿须提高警惕，增强不明原因肝炎的意识，注意询问有无新型冠状病毒感染患者的密切接触史。

 

其次，应对患儿病情进行及时的评估。除血常规、肝肾功能、凝血功能、血浆氨、乳酸、腹部超声等常规检查之外，应积极排查常见的嗜肝病毒以及其他少见病毒（如腺病毒、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道相关病毒、新型冠状病毒、肠道病毒等）的筛查。必要时需进一步行病原体二代测序以及肝穿刺活检。

 

及早建立有效的临床监测体系和可靠的实验室病原体检测技术是早期识别和诊断的重要基础。

 

我国不明原因儿童急性肝炎的防治建议

 

一旦怀疑儿童不明原因肝炎，需积极启动多学科合作，共同制定诊治方案。除予以对症支持治疗之外，在药物治疗方面，可予以保肝降酶退黄等基础治疗。若存在腺病毒感染依据，可尝试使用西多福韦；在那些进展迅速，炎症反应较重的患儿中，可短期应用糖皮质激素，需密切监测疗效及并发症的发生。

 

儿童急性肝衰竭进展快，病死率高，需要临床高度重视，需积极开展多学科协作，必要时收入重症监护病房进一步治疗，预防并发症的发生，而人工肝支持治疗可能会为患儿争取肝细胞再生的时间或者成为等待肝移植时的过渡阶段的关键治疗。密切监测患儿病情的变化，对于判断有肝移植指征患儿，需积极进行肝移植。

 

在预防方面，由于目前病因尚不完全明确，在现有研究证据下，积极做好手卫生、饮水卫生在减少疾病传播方面有重要意义。此外，患儿在诊治过程中，均需集中收治于感染科进行统一管理，单间管理，医护人员做好防护。

 

总之，儿童不明原因急性肝炎的病因、发病机制尚不明确，尽管我国尚无病例报道，仍需积极加强病例监测，提早制定好预防诊断治疗预案，防患于未然。

 

参考文献：

 

1. Marsh K, Tayler R, Pollock L, Roy K, Lakha F, Ho A, et al. Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022. Euro Surveill 2022;27(15) doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318. PMID: 35426362

 

2. World Health Organization (12 July 2022). Disease Outbreak News; Acute hepatitis of unknown aetiology in children - Multi-country. Available at:? https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON400.

 

3. UK Health Security Agency (2022b). Technical briefing: Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England,Version 3.0. GOV-12265; 19 May 2022. Available Online at: https://shrj.lib4s.com/s/uk/gov/service/publishing/assets/G.https/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1077027/acute-hepatitis-technical-briefing_3.pdf.

 

4. Baker JM, Buchfellner M, Britt W, Sanchez V, Potter JL, Ingram LA, et al. Acute Hepatitis and Adenovirus Infection Among Children - Alabama, October 2021-February 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71(18):638-640. doi: 10.15585/mmwr.mm7118e1. PMID: 35511732.

 

5. Wang Z, Yang X, Zhong J, Zhou Y, Tang Z, Zhou H, et al. Exposure to SARS-CoV-2 generates T-cell memory in the absence of a detectable viral infection. Nature communications 2021;12(1):1724. doi: 10.1038/s41467-021-22036-z. PMID: 33741972

 

6. Jung JH, Rha MS, Sa M, Choi HK, Jeon JH, Seok H, et al. SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells. Nature communications 2021;12(1):4043. doi: 10.1038/s41467-021-24377-1. PMID: 34193870

 

7. Chapin CA, Burn T, Meijome T, Loomes KM, Melin-Aldana H, Kreiger PA, et al. Indeterminate pediatric acute liver failure is uniquely characterized by a CD103(+) CD8(+) T-cell infiltrate. Hepatology 2018;68(3):1087-1100. doi: 10.1002/hep.29901. PMID: 29603342

 

 

专家简介

 

陈立

 

主任医师 副教授 硕士研究生导师

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院 消化内科

 

中华医学会肝病学分会青年委员

 

中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

 

主持承担国家自然科学基金2项，在Gut、J Hepatol、PNAS 等国内外杂志上发表论著40余篇，担任JCTH、Frontiers 等杂志Editor，作为主要完成人曾获中华医学科技奖、教育部科技进步奖等奖项。