编者按

 

近年来，肝癌的临床治疗越来越趋于多学科的综合性治疗。随着放射治疗技术的日新月异，放射治疗在肝癌综合治疗中的应用也有了快速发展。2022年8月12~14日，在第十二届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE2022）上，复旦大学附属中山医院放疗科曾昭冲教授针对放射治疗在肝癌多学科治疗中的作用做了精彩报告。本刊特邀请曾昭冲教授进行了深度访谈，他指出，从小肝癌的立体定向放疗，大肝癌的介入后巩固放疗，到癌栓患者的术前、术后辅助放疗或姑息性放疗，再到远处转移的晚期肝癌姑息性放疗，放射治疗在肝癌治疗中的作用越来越清晰，不同临床分期的肝癌患者都可从中获益。放射治疗和靶免治疗结合是中晚期肝癌放疗的未来发展方向，不是互相取代，而是互补提高。现将采访内容整理成文，以飨读者。

 

肝癌放射治疗技术日新月异

 

由于影像学和现代放疗设备的结合，近些年肝癌放射治疗技术有了长足进步，新技术和传统放疗技术比较，提高了每次放疗剂量，缩短放疗时间，更加方便患者，疗效也得到了显著提高。主要进展包括如下三方面：小肝癌（早期肝癌）立体定向放疗，中晚期肝癌放疗，以及肝癌放射生物学方面的进展。

 

立体定向放射治疗技术在小肝癌中应用前景广阔。立体定向放疗用于小肝癌的研究表明，早期肝癌初诊患者5年生存率达到76%～82%，对于复发性或残存肝癌进行立体定向放疗的5年生存率也有64%。来自日本、韩国、中国和亚太地区肝癌放疗协作组等多项多中心回顾性临床研究表明，小肝癌立体定向放疗的效果相当甚至优于射频消融。对于复发性小肝癌，一项随机、前瞻、单中心、开放性研究表明，质子立体定向放疗的疗效与射频消融相当，但是质子立体定向放疗的适应证更宽，三级以上的不良反应更少。

 

中晚期肝癌放疗领域的进展可分为以下两部分：（1）癌栓放疗适用于不同治疗模式，术前新辅助放疗和术后辅助放疗都有随机、前瞻、多中心临床研究，证明患者能从放疗中获益；对不能手术切除的原发性肝癌伴门静脉癌栓患者，放疗作为转化治疗手段，能使20%～30%的患者转化为可手术切除；放疗结合介入治疗作为姑息放疗，较单纯靶向药物治疗的疗效好。

 

（2）大分割放疗：由于精准放疗，肿瘤组织的每次放疗剂量提高，而正常组织受到放射的剂量在下降，大分割放疗得到推广和普及，目前有回顾性资料显示，局限肝内的大肝癌、癌栓、淋巴结转移的中晚期肝癌，接受大分割放疗者，其放疗效果优于常规分割。

 

肝癌放射生物学研究表明，虽然放疗可诱导PD-1 和PD-L1表达增高，促进肿瘤免疫逃避，但另一方面，放疗也激活cGAS-STING 通路，促进抗肿瘤免疫。总体来看，大分割放疗更能促进抗肿瘤免疫，有助于指导我们如何综合治疗原发性肝癌才能更大的获益。

 

放射治疗在肝癌多学科综合治疗中的应用

 

放射治疗作为局部治疗，可以作为其他局部治疗的替代、补充或辅助，如不宜手术切除的小肝癌，立体定向放疗可以替代外科手术；和介入结合治疗肝内病灶，巩固介入的治疗效果；癌栓患者术前新辅助或术后辅助放疗，提高手术治疗效果；和系统性的药物治疗结合，可以提高肝内或远处转移灶的局控率。具体应用如下：

 

1

介入栓塞化疗术后碘油沉积不佳，肝脏肿块>5 cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期。（1B类证据）

 

2

不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：多数属于姑息性放疗，和介入结合延长患者生存期。（1B类证据）

 

3

可切除门脉癌栓：术前新辅助放疗可显著延长生存。（1B类证据）

 

4

肝移植前桥接放疗：可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险。（2B类证据）

 

5

术后辅助放疗：肝癌手术切缘距肿瘤≤1 cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或肉眼可见门静脉癌栓、术后病理见有微血管侵犯（MVI），术后辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期。（2A类证据）

 

6

转化治疗：放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期。（2B类证据）

 

7

肝外转移姑息放疗：部分寡转移病灶可行SBRT放疗，以延长生存期。（2B类证据）

 

8

对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期。（3类证据）

 

放射治疗在降低肝癌转移复发中的疗效与临床预后

 

上海东方肝胆外科医院程树群教授团队通过影像匹配数字化大病理，检测出可手术肝癌患者正常肝组织中癌细胞微血管浸润发生率高达64%[Hepatol Int. 2022 Apr;16(2):381-395]，这也印证了小肝癌术后5年内超过50%的患者会出现复发。因此，这为肝癌患者术前或术后辅助治疗，特别是放疗奠定了理论基础。

 

在术前新辅助放疗方面，上海东方肝胆外科医院2019年在J Clin Oncol发表了一项多中心随机对照研究，将可切除门脉癌栓患者被随机分为术前新辅助放疗（82例）和单纯手术切除（82例）两组，术前放疗剂量为肿瘤和门脉癌栓均18Gy/6次，放疗后4周左右手术，结果提示术前放疗组的1、2年生存率分别为75.2%、27.4%，均较单纯手术切除组的43.1%、9.4%显著升高（P＜0.001）。放疗后手术切除的优点是残存的肿瘤得到清扫，部分血栓机化，也得到清除。

 

东方肝胆外科医院还开展了放疗作为术后辅助治疗的前瞻性、单中心临床研究，把可手术切除的肝细胞癌伴门静脉癌栓患者，随机分为手术切除（对照组） 和术后辅助放疗组。接受术后辅助放疗的患者，其中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS） 分别为9.1和18.9月；手术切除（对照组）DFS和OS分别为4.1月和10.8月。术后辅助放疗组的1、2、3年生存率分别为76.9%、19.2%、11.5%，对照组为26.9%、11.5%、0%，两组生存有显著差别，P=0.005。结论是伴有门静脉癌栓的肝细胞癌患者，接受术后放疗，能够改善患者的生存。

 

综上所述，不论是术前新辅助治疗，还是术后辅助治疗，放射治疗都可以起到消除部分微血管内的癌栓，阻断肝癌转移复发的作用，改善患者的长期生存。因此，相信放射治疗将会得到更加广泛的应用推广。

 

放射治疗的未来与挑战

 

从小肝癌的立体定向放疗，大肝癌的介入后巩固放疗，到癌栓患者的术前、术后辅助放疗或姑息性放疗，再到远处转移的晚期肝癌姑息性放疗，放射治疗在肝癌治疗中的作用越来越清晰，不同临床分期的肝癌患者都可从中获益。然而，目前接受放疗的肝癌患者很少，主要挑战不再是肝癌放疗是否有效的问题，而是我们的肝癌多学科团队（MDT）尚未健全。

 

在CSCO肝癌诊疗指南中，放射治疗作为I级专家推荐，与肝胆外科（普外科）、肿瘤内科、介入治疗科、影像科、感染科（肝病科）共同构成了肝癌治疗的多学科团队。其实，这属于医院层面的肝癌诊治的多学科团队。假如确诊肝癌并经医院层面的多学科团队会诊后，患者需要接受放疗，则自然进入了放疗科层面的多学科团队。为此，在肝癌放疗的多学科团队建设中，应该有两支平行管理的团队，一支为医院层面的诊治间的多学科团队，主要回答如何诊治的问题；另外一支是放疗科内层面的多学科团队，主要回答如何放疗的问题。要做好肝癌的放疗，这两支团队缺一不可。

 

放射治疗和靶免治疗结合是中晚期肝癌放疗的未来发展方向，不是互相取代，而是互补提高。在某种方面上说，放疗和靶免结合，一方面可以起到空间上的协同效应，即局部与全身结合；另一方面，也可以起到时间上的协作效应，放疗起效快，弥补了免疫治疗起效较慢；除此之外，不同的作用机制也可以提高抗肿瘤的疗效、减少毒副反应。综上所述，未来针对能局部治疗的原发性肝癌，先局部治疗再结合靶向和/或免疫治疗；针对不可局部治疗的原发性肝癌，先靶向/免疫/化疗，再转化为局部治疗。

 

 

专家简介

 

曾昭冲

 

教授、上海复旦大学附属中山医院主任医师

 

主任医师、肿瘤学博士、博士研究生导师；复旦大学附属中山医院放射肿瘤科主任、上海市优秀学术带头人、上海市领军人才

 

专注腹部肿瘤放射治疗，以第一或通讯作者身份在SCI期刊发表论文100余篇，主编《原发性肝癌放射治疗临床实践》，执笔Consensus for SBRT for HCC from the 7th APPLE和《2016年原发性肝癌放疗共识》。获国家和省部级科技奖4项，主持国家级课题6项，包括重点项目。

 

中国研究型医院学会放射肿瘤学分会副主委、肿瘤放射生物与多模态诊疗专业委员会副主委、中国医师协会肝癌专业委员会常委、CSCO肝癌专业委员会常委、上海医师协会肿瘤放疗科医师分会副主委、中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委、肝癌学组主委