编者按

 

肝细胞癌（HCC）患者接受根治性切除术后5年的复发转移率仍可高达40%-60%，目前尚缺乏标准的围术期治疗方案，国内外已有部分研究探索了靶向、免疫或联合治疗在围术期应用策略。2022年9月1日-4日，在西班牙举行的第16届国际肝癌协会年会（ILCA 2022）上，有两项重磅临床研究聚焦于可切除HCC的围术期治疗，分别采用靶向联合免疫的“可乐组合”和双免疫联合的“STRIDE方案”。本刊特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）荚卫东教授对这两项研究进行精彩点评，并总结当前可切除HCC围术期治疗的研究进展。

 

PRIMER-1研究：帕博利珠单抗和仑伐替尼用于可切除肝细胞癌围术期治疗的随机II期临床试验^[1]

 

帕博利珠单抗和仑伐替尼（俗称“可乐组合”）是晚期HCC最有代表性的治疗方法之一，在Ib期临床试验中，该组合的ORR为36%，中位OS达22个月^[2]。LEAP-002 III期临床研究进一步比较了该联合方案与仑伐替尼单药一线治疗的疗效（编者注：近期发起方默沙东公司宣布该研究仍未达到PFS和OS双终点^[3]）。PRIMER-1研究旨在评估帕博利珠单抗和仑伐替尼用于可切除HCC围术期治疗的疗效和安全性。

 

这是一项多中心、开放标签、随机、三臂、II期临床试验，拟入组60例可切除HCC患者，术前6周随机（1:1:1）接受：①帕博利珠单抗（200 mg，q3w）；②仑伐替尼（12 mg或8 mg）；③帕博利珠单抗＋仑伐替尼。术后患者接受帕博利珠单抗单药治疗共1年。

 

该研究的主要终点：主要病理缓解（major pathological response，MPR）率，定义为切除标本存活肿瘤细胞＜10%的患者比例。研究的次要终点：切除标本肿瘤细胞的存活率；根据RECIST 1.1和mRECIST评估影像学缓解率、12个月无复发生存（RFS）率、手术延迟、术后30天内的并发症、治疗毒性等。计划开展进行生物学标志物的探索性分析。

 

关键入组标准为：HCC影像学或组织学诊断明确，适合手术切除；非肝硬化患者为任何大小的单个肿瘤，肝硬化患者为≤5 cm肿瘤；肝静脉楔压＜10 mmHg；Child-Pugh A级。关键排除标准包括：既往接受过系统或局部治疗，有免疫检查点抑制剂的禁忌证，或未控制的高血压。根据肿瘤大小（≤5 cm vs. ＞5 cm）、甲胎蛋白水平（＜400 ng/mL vs. ≥ 400 ng/mL）对患者进行分层。每个治疗组有20例患者，预计有85%的效能可使（单药或者联合治疗）病理缓解率由20%提升至40%。

 

NEOTOMA研究：曲美木单抗联合度伐利尤单抗用于可切除肝细胞癌围手术期的II期临床试验^[4]

 

曲美木单抗（Tremelimumab）是一种新型CTLA-4抑制剂，与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的组合又称为“STRIDE方案”。在今年ASCO-GI大会报道的HIMALAYA III期临床研究证实，STRIDE方案一线治疗可较索拉非尼显著降低22%的死亡风险（HR=0.78，95%CI：0.65~0.93）^[5]，是晚期HCC领域第一个获得OS阳性结果的双免治疗方案。

 

NEOTOMA是一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，拟在欧洲、加拿大3个中心入组28例可切除HCC患者，术前接受1个剂量的STRIDE方案（曲美木单抗300 mg＋度伐利尤单抗1500 mg）；4周后再接受一剂度伐利尤单抗单药治疗。手术切除后，患者继续接受度伐利尤单抗（q4w）辅助治疗，共1年。

 

入组患者均为ECOG 0或1，肝功能尚可，允许既往接受过手术或射频消融，不允许接受过系统治疗。研究的主要终点是STRIDE方案的安全性（≥3级治疗相关不良事件/TRAE的发生率），次要终点为客观缓解率（ORR）和MPR率，即存活肿瘤细胞≤10%的患者比例。此外，还将评估手术延迟的患者人数，以及探索性分析与治疗反应相关的免疫参数（细胞因子，TCR测序，组织和血液免疫表现等）、肠道微生物群对治疗反应的影响、ctDNA用于评估最小残存疾病和早期复发的预测能力。

 

专家点评

 

HCC患者接受手术切除术后的5年复发率高达40%-60%，目前尚无批准用于肝癌术后辅助治疗的标准方案。随着HCC系统抗肿瘤治疗的进步，越来越多的研究开始将靶向、免疫治疗应用于HCC围术期治疗，但大多数应用于不可手术切除患者（如超出“up-to-seven”标准的中晚期患者），并与TACE等介入治疗联合以实现肿瘤降期转化，针对可切除HCC患者围术期单独系统治疗的研究仍然较少。

 

在靶向治疗方面，STORM是一项国际化、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，评估了索拉非尼作为一种辅助治疗药物，用于已接受潜在治愈性治疗（手术切除或局部切除）HCC患者时相对于安慰剂的临床益处，研究结果显示：索拉非尼并不能较安慰剂显著改善HCC患者根治性治疗后的RFS（33.3个月 vs. 33.7个月；HR=0.940；95%CI：0.780~1.134）^[6]。在近期举行的APPLE2022会议上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头开展的单臂、前瞻性、多中心II期临床研究显示，仑伐替尼用于HCC根治术后辅助治疗可获得19.33个月的RFS^[7]。

 

近年来，免疫治疗展现了良好的疗效。一项采用PD-1抑制剂Cemiplimab用于可切除HCC围术期治疗的研究显示，20例手术患者中有4例（205）达到预设终点（肿瘤坏死＞70%），7例（35%）达到肿瘤坏死≥50%^[8]。国内江苏省人民医院王学浩院士开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可切除HCC围术期治疗的II期研究则显示，MPR率为29.4%，ORR（mRECIST）为44.4%^[9]。

 

上述PRIMER-1、NEOTOMA研究分别采用当前比较看好的靶向-免疫联合的“可乐组合”和双免疫联合的“STRIDE方案”，尽管在晚期HCC治疗中展现了良好的疗效和安全性，能否进一步在可切除HCC围术期治疗获得佳绩，结果令人充满期待。

 

不过，从已有的HCC围术期治疗研究设计来看，仍需注意以下问题：

 

尚无标准的围术期治疗模式。PRIMER-1研究采用的是术前2个周期“可乐组合”，术后帕博利珠单抗单药辅助治疗1年；NEOTOMA研究则是术前给予1剂“STRIDE方案”和1剂度伐利尤单抗，术后给予度伐利尤单抗辅助治疗1年；国内“双艾组合”的研究是术前卡瑞利珠单抗（200 mg，q2w；共3个周期）联合阿帕替尼（250 mg，qd；共21天）。鉴于现有的研究在围术期采用了不同的方案和不同疗程，可能导致病理缓解率存在差异。

 

可切除的定义缺乏统一的标准。不同的中心对可切除HCC的定义可能有所不同，一些多发肿瘤、大血管侵犯、门脉高压并不是手术的绝对禁忌证。PRIMER-1研究对肝硬化和非肝硬化患者的肿瘤大小、数量有要求，但并没有其他明确要求。

 

需注意围术期治疗的不良反应。联合方案可能会增加毒副作用，严重的不良反应如G3-4的肝毒性，可能导致手术延迟或者失去手术切除的机会。

 

近期疗效能否转化为远期生存获益有待于临床进一步研究予以证实。从其他实体瘤的新辅助治疗研究来看，获得病理缓解的患者可能会有EFS或RFS生存获益，但目前在HCC围术期治疗方面还缺乏证据。

 

疗效和预后的标志物。这两项研究均会进行相关的标志物探索，包括目前热门的液体活检以及其他免疫相关的标志物。

 

总之，可切除HCC围术期治疗仍存在诸多问题需要临床进一步探索，如果上述研究能够获得成功，将会为HCC患者提供降低术后复发风险的治疗策略，进一步提升外科治疗的效果，从而改善HCC患者的总体生存预后。

 

参考文献：

 

[1]Tim Meyer, et al.PRIMER-1: A RANDOMISED PHASE II TRIAL OF PERIOPERATIVE PEMBROLIZUMAB AND LENVATINIB IN RESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC).ILCA 2022, P-121.

 

[2]Finn RS, et al Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020 Sep 10;38(26):2960-2970.

 

[3]https://www.merck.com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-phase-3-leap-002-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-versus-lenvima-monotherapy-in-patients-with-unresectable-hepatocellul/

 

[4]Grainne M O’Kane, et al.PERIOPERATIVE THERAPY WITH DURVALUMAB PLUS TREMELIMUMAB FOR PATIENTS WITH RESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA - A PHASE II TRIAL (NEOTOMA).ILCA 2022, P-122.

 

[5]Ghassan K. Abou-Alfa, et al.Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA.Journal of Clinical Oncology 40, no. 4_suppl (February 01, 2022) 379-379.

 

[6]Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-1354.

 

[7]HC Sun, et al. Adjuvant lenvatinib after radical resection in patients with hepatocellular carcinoma (HCC): Preliminary analysis of a prospective, multi-center, single-arm study. 2022 APPLE oral.

 

[8]Thomas Urban Marron, et al.Neoadjuvant cemiplimab demonstrates complete pathological responses in hepatocellular carcinoma.AACR 2022,abstract CT182.

 

[9]Xia Y, Wang P, Pu L, et al. Preliminary efficacy and safety of perioperative treatment of camrelizumab combined with apatinib in resectable hepatocellular carcinoma （HCC）：A prospective phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2021, 39（15S）：Abstr4082.

 

 

专家简介

 

荚卫东

 

中国科学技术大学附属第一医院肝脏外科 

 

主任医师、教授、博士生导师

 

国际肝癌协会创始会员/国际肝胆胰协会会员

 

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

 

中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员

 

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

 

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

 

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

 

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员常委

 

中国医师协会肝癌专业委员会常委兼智能诊疗专委会主委

 

中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会常委

 

安徽省医学会外科学分会副主任委员兼肝胆胰外科学组组长

 

安徽省抗癌协会肝癌专业委员会主任委

 

 

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