编者按：肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理学过程，主要表现为肝组织损伤和修复异常、肝星状细胞增殖活化、细胞外基质累积等。目前肝纤维化的具体发病机制尚不明确，也缺乏有效的治疗药物。

 

8月27日，中华医学会肝病学分会第十一次全国肝纤维化、肝硬化及门脉高压学术会议线上如期召开。会上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授进行了“肝纤维化发生机制及潜在治疗靶点”的主旨报告，为该疾病的深入研究及相关新药研发提供了重要参考。《国际肝病》特此报道，报告内容精粹整理如下。

 

众所周知，肝纤维化是机体对各种原因所致慢性肝损伤的一种修复反应，可导致胶原等细胞外基质（ECM）大量沉积[1-2]。在疾病进展过程中，慢性炎症可能诱发肝细胞基因组或表观遗传改变，导致正常肝脏逐步从肝纤维化、肝硬化向肝癌发展[3]。

 

不同病因所致肝纤维化的组织学特征有所不同[2]，肝纤维化的发生机制也较为复杂，其中涉及到肝星状细胞激活、巨噬细胞的作用、肝窦内皮细胞的作用、炎性小体与焦亡以及间充质干细胞的作用等。贾继东教授在报告中简要介绍了各个环节的作用机制。

 

图1.肝纤维化和肝硬化时细胞外基质的动态变化

（引自讲者幻灯）

 

肝星状细胞激活

 

肝星状细胞激活在肝纤维化发病机制中占有重要地位。正常情况下肝星状细胞处于静止状态，但当受到持续性肝损伤时，肝星状细胞被激活，转变为肌成纤维细胞，分泌ECM参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，由胶原纤维和其他ECM蛋白形成的纤维状支架逐渐取代正常的肝实质，导致正常器官功能的丧失[4]。另一方面免疫细胞募集也进一步加重了肝脏的纤维炎症反应。因此，肝星状细胞的激活对于肝纤维化的进展至关重要。

 

图2.各种慢性肝损伤导致肝纤维化的过程

（引自讲者幻灯）

 

图3.计算机模拟肝纤维化动态发展过程[5]

（引自讲者幻灯）

 

巨噬细胞的双重作用

 

肝脏巨噬细胞是一类具有异质性的免疫细胞群，主要包含肝脏固有巨噬细胞（Kupffer细胞）和单核细胞来源的巨噬细胞。Kupffer细胞可极化为 M1 或 M2 表型，前者可促进肝脏炎性反应，而后者则可抑制炎性反应并加快组织修复。

 

肝脏巨噬细胞在肝纤维化进展和消退方面发挥着双重作用[6-7]。在肝纤维化起始和进展阶段，巨噬细胞被活化并上调转化生长因子-β（TGF-β）、炎性因子及趋化因子的表达，从而激活肝星状细胞，促进了肝脏的炎性反应和纤维化。然而，在各种外源性刺激下，肝脏巨噬细胞也可通过降解ECM和释放抗炎因子抑制肝脏炎性反应和纤维化的进展。

 

图4.肝脏炎症及纤维化过程中巨噬细胞的极化及表型

（引自讲者幻灯）

 

图5 M2巨噬细胞极化与肝星状细胞的激活[8]

（引自讲者幻灯）

 

巨噬细胞浸润与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病进展密切相关，肝脏的炎症和纤维化依赖于促炎性M1和抗炎性M2这两种巨噬细胞亚群之间的平衡调节。有研究通过高通量RNA测序以及GEO数据库中相关数据集的联合分析，锁定了miRNA-4715-3p/Gasdermin D（GSDMD）轴调节巨噬细胞免疫反应的作用，提示巨噬细胞相关miRNA-4715-3p/Gasdermin D（GSDMD）轴可能参与NAFLD的纤维化进展[9]。

 

图6.巨噬细胞相关的miRNA-4715-3p/Gasdermin D轴与NAFLD纤维化进展[9]

（引自讲者幻灯）

 

肝窦内皮细胞的作用

 

肝脏血管以肝小叶为单位存在三种位置微血管，血液从汇管区血管经肝血窦流向中央静脉。大量证据表明，肝纤维化和肝硬化患者样本肝脏血管结构发生重大改变，与肝纤维化进展密切相关。当肝纤维化发生时，肝血窦毛细血管化并进一步促进肝纤维化进程。

 

最近南方医科大学周伟杰团队最新研究报道了CCl4诱导及NASH诱导的肝纤维化进程中三种不同位置肝脏微血管的不同变化规律：门脉汇管区血管数量减少，肝血窦毛细血管化增多，中央静脉区血管数量增多；三种微血管的功能也不同：门脉汇管区血管增多抑制肝纤维化，肝血窦毛细血管化增加促进肝纤维化，中央静脉区血管数量增多促进肝纤维化。同时研究人员发现LECT2/Tie1信号阻断剂AAV9-LECT2-shRNA与VEGF/VEGFR信号阻断剂贝伐珠单抗联合使用有较好的肝纤维化治疗效果[10]。

 

图7.AAV9-LECT2-shRNA 联合贝伐珠单抗能显著减轻肝纤维化

（引自讲者幻灯）

 

图8.贝伐珠单抗阻断VEGFR联合miRNA阻断LECT2 可预防肝纤维化

（引自讲者幻灯）

 

炎性小体及焦亡的作用

 

在肝脏疾病中可观察到肝细胞、巨噬细胞、肝星状细胞死亡，以及不同细胞死亡形式，包括坏死、自噬、凋亡、铁死亡、焦亡等。其中细胞焦亡是一种最近发现的细胞程序性死亡方式，由炎性小体引发，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。

 

炎性小体是一种多蛋白信号转导复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装，促进细胞因子的释放、细胞的焦亡型死亡以及炎症。有研究表明，肝脏内的肝细胞、肝星状细胞和肝脏巨噬细胞均可发生细胞焦亡，释放大量的促炎症细胞因子，促进肝脏炎症和肝星状细胞活化，进而促进肝纤维化的发生、发展。其中肝星状细胞和巨噬细胞中NLRP3炎性小体激活，可促进白细胞介素-1β/白细胞介素-18或炎性体颗粒释放，在肝纤维化中的所有肝细胞类型之间发挥作用。

 

图9.炎性小体激活焦亡导致肝纤维化示意图[11]

（引自讲者幻灯）

 

图10.肝细胞焦亡释放的炎性小体激活HSC从而导致纤维化[12]

（引自讲者幻灯）

 

间充质干细胞的作用

 

肝脏前体细胞是纤维化逆转的关键细胞，研究显示[13-14]，高表达HNF4a前体细胞，可促进组织重建、纤维化逆转。在肝病的治疗中，干细胞移植作为一种能够有效改善肝脏再生的治疗方法，引起广泛关注。用于治疗肝纤维化或肝硬化的细胞来源多种多样，最广泛使用的是间充质干细胞 (MSCs)。

 

MSCs是一类具有持续自我更新、增殖、多向分化和免疫调节活性的成体干细胞。研究显示，MSC可促进miRNA-148a-5p对Notch通路的抑制，从而可保护肝细胞、减轻纤维化。MSC可通过肝源性分化、与肝细胞融合、旁分泌效应和免疫调节，直接或间接消除细胞外基质的沉积，有助于瘢痕组织的降解和促进肌成纤维细胞凋亡，成为治疗肝纤维化最具潜力的种子细胞。

 

图11.可潜在用于治疗肝纤维化/肝硬化的各种干细胞[15]

（引自讲者幻灯）

 

图12.MSC-介导的免疫调节作用对纤维化的影响[16]

（引自讲者幻灯）

 

小  结

 

肝纤维化的形成机制十分复杂，各种细胞、趋化因子、分子信号等相互作用，形成一个庞大的互相影响、互相反馈的网络。仅着眼于单一的环节或靶点抗肝纤维化恐难收效，这可能是至今仍未开发出基于某一基因或蛋白质功能的治疗肝纤维化的化学药物和生物药物的原因之一。基础研究的不断深入，必将助力抗肝纤维化药物最终进入临床研究甚至成为临床常规治疗措施。

 

参考文献：

 

1.Karsdal MA, et al. Hepatology. 2020;71:346-351.

 

2.Villesen IF, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:85-97.  

 

3.Dhanasekaran R, et al. Gastroenterology. 2019;156:492-509.

 

4.Ferdek PE, et al. J Physiol. 2022;600:2579-2612.

 

5.Yoshizawa M, et al. Sci Rep. 2022;12:14112.

 

6.Binatti E, et al. Int J Mol Sci. 2022;23:6649.

 

7.Kazankov K, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:145-159.

 

8.Cao Y, et al. Cell Mol Life Sci. 2022;79:303.

 

9.Chen S, et al. Bioengineered. 2022;1:11740-51.

 

10.Du W, et al. Front Immunol. 2022;13:936196.

 

11.Lin Y, et al. Hepatology. 2022;76:660-675.

 

12.Gan C, et al. Front Immunol. 2022;13:896473.

 

13.Gaul S, et al. J Hepatol. 2021;74:156-67.

 

14.Wang P, et al. J Hepatol. 2010;53:863-71.

 

15.Wang P, et al. Stem Cell Res Ther. 2017;8:183.

 

16.Liu P, et al. Stem Cell Res Ther. 2022;13:356.

 

 

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