编者按

 

既往研究表明，半乳糖凝集素-3蛋白（Gal-3）参与了NASH的发病机制和动物模型中毒素诱导的肝纤维化。在2022美国肝脏研究协会（AASLD）年会上，丹麦Galecto Biotech公司临床研发部Bertil Lindmark教授报告了该公司在研抗纤维化新药GB1211在失代偿期肝硬化患者中的一项II期随机对照试验（GULLIVER-2）结果。该项研究被大会收录为Late Breaking Abstract，将于美国当地时间11月8日上午 10:00 - 11:00（Room: Ballroom ABC）Late Breaking Oral Abstract Session 3环节中进行口头报告。

 

研究背景

 

肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。各种病因（如病毒性肝炎、NAFLD/NASH、酒精肝、寄生虫等）所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化。从许多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程。

 

Gal-3是一种β-半乳糖苷结合凝集素，可调节肝纤维化、炎症和凝血。GB1211是一种新型口服Gal-3抑制剂，已在临床前研究中显示出降低肝纤维化的潜力。GULLIVER-2试验（NCT05009680）旨在考察GB1211在肝损害患者（Child-Pugh B和C）中的安全性、药代动力学（PK）和探索性疗效。在此报告的是该试验的第二部分成果，即GB1211在Child-Pugh B（CP-B）肝硬化患者的II期、随机、双盲、安慰剂对照重复剂量研究。

 

研究方法

 

将患者按1:1的比例随机分为GB1211治疗组（100 mg，每天两次，持续12周）或安慰剂对照组。主要终点是GB1211的安全性和PK，次要终点包括GB1211对临床参数和肝功能的影响。此外，研究还评估了振动控制瞬时弹性成像（VCTE）和终末期肝病模型（MELD）评分情况。

 

研究结果

30名患者被随机分为GB1211组（n=15）或安慰剂组（n=15）。共报告了17例治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中GB1211治疗组9例，安慰剂组8例。在GB1211治疗组中观察到1名患者出现3种严重的TEAE，但被认为与药物无关。

 

GB1211在治疗的第7天达到稳态PK。与安慰剂相比，GB1211降低了肝脏损伤相关标志物ALT、AST、GGT水平，并且从第1周到第6周，这种降低水平随用药时间延长而加深（图1）。

 

图1. 两组患者在治疗期间肝脏损伤相关标志物ALT、AST、GGT水平变化

 

从基线到第12周，GB1211治疗组与安慰剂组相比，可观察到肝脏硬度（?9.66 kPa vs. 7.62 kPa）和控制衰减参数（CAP，?20.23 dB/m vs. 4.13 dB/m）的显著改善，MELD评分降低。

 

研究结论

 

该项研究结果表明，在失代偿期肝硬化患者队列中，GB1211耐受性良好，PK可预测，并表现出临床疗效的早期迹象，表明该药物可用于肝功能损害的患者。观察到的转氨酶和CAP的降低表明肝脏炎症的减少，以及对脂肪变性的潜在影响，这与VCTE的降低相结合，促使我们进一步探索GB1211抗肝纤维化作用及其临床益处。

 

原文链接：Bertil Lindmark, Jordan Genov, Rozalina Balabanska, et al. GB1211, an Oral Galectin-3 Inhibitor, in Decompensated Cirrhotic Patients: Initial Findings from the Phase 2 Randomized, Placebo-Controlled Gulliver-2 Trial. AASLD 2022 Abstract 5014

 

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