编者按

 

JNJ-3989是一种在研的靶向HBV RNA的 siRNA分子，可以沉默来自游离cccDNA和整合HBV DNA的HBV RNA转录。JNJ-6379则是一种在研的HBV衣壳组装调节剂，可以防止含有感染性病毒基因组的衣壳形成。在2022年美国肝病研究学会（AASLD）大会上，研究者公布了JNJ-3989+JNJ-6379联合核苷（酸）类似物（NA）在HBeAg阴性病毒抑制的慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效和安全性（REEF-2研究）。该项研究被大会收录为Late Breaking Abstract，将于美国当地时间11月8日上午 10:00 - 11:00（Room: Ballroom ABC）Late Breaking Oral Abstract Session 3环节中进行口头报告。

 

目前，全球在研HBV siRNA分子的临床研发多处于I、II期临床试验当中。在2022年6月举行的欧洲肝病研究学会（EASL）年会上，公布了Arrowhead公司与强生制药合作开发的JNJ-3989 + JNJ-6379在大幅度降低HBV病毒学标志物方面带来的积极数据（REEF-1研究）。

 

REEF-1研究是一项II期临床试验，为期48周，并随访24周，共纳入470名初治或经ETV、TDF、TAF治疗获得病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性受试者，评估JNJ-3989+JNJ-6379+NA各种不同剂量组合疗法之间的有效性和安全性。结果表明，JNJ-3989能够降低HBsAg、HBeAg和HBcAg等病毒学标志物水平，并且呈现出剂量依赖性。在200mgJNJ-3989剂量组，观察到对表面抗原的最大调降幅度。并且在24周的随访中，仍有近半的受试者（47%）HBsAg<100 IU/mL。HBsAg下降保持在≥1 log的比例有84.3%，下降保持在≥2 log的比例有37.3%。

 

REEF-2（NCT04129554）研究评估了JNJ-3989+JNJ-6379在病毒学抑制的HBeAg阴性CHB患者中的疗效和安全性。这项IIb期、双盲、多中心、安慰剂对照研究纳入HBsAg>100 IU/mL、接受NA治疗≥2年的HBeAg阴性CHB患者，按2:1随机分配至JNJ-3989+JNJ-6379治疗组或安慰剂对照组，接受为期48周的双盲安慰剂对照治疗，评估病毒标志物的变化。本次报告提供了第48周随访数据（FU W48）。

 

结果显示：在随机分组的130例患者中（85例治疗组，45例对照组），121例（81例治疗组，40例对照组）完成了研究。在W48治疗结束时和FU W48，治疗组平均HBsAg下降水平高于对照组。在W48和FU W48时，HBsAg低于100 IU/mL的患者比例在治疗组分别有71.1%和46.9%，而对照组仅为2.4%和15.0%；治疗组在W48和FU W48时分别有19.7%和14.8%的患者达到HBsAg<10 IU/mL，而对照组为0%和7.5%。

 

研究中，无一例患者在随访期第48周达到HBsAg阴转（<0.05IU/mL），且未达到重新启用NA治疗标准。而在停止NA治疗的患者中，治疗组中需重新启动NA治疗的患者较对照组明显减少[6/77（7.8%）vs. 12/41（29.3%）]。

 

在FU W48时，未重启NA治疗的患者中，治疗组中HBsAg<100 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL的患者比例显著高于对照组[31/7（43.7%）vs. 3/28（10.7%）] ，HBV DNA检测不到且HBsAg < 100 IU/mL的患者比例亦显著高于对照组[12/71（16.9%）vs. 0/28（0%）]。

 

安全性方面，随访期间，用药组和对照组的不良事件发生率相似（65.5% vs. 68.3%），无死亡病例发生。然而对照组中观察到更频繁和更显著的治疗后ALT骤发性升高和病毒学复发（HBV DNA>2000 IU/mL）。

 

该项研究表明，JNJ-3989+JNJ-6379+NA治疗48周的安全性和耐受性良好。在W48停止所有治疗（包括NA）后，没有患者达到主要终点，在FU 48周，治疗组HBsAg和HBV DNA的降低幅度均显著高于对照组。

 

原文链接：Kosh Agarwal, Maria Buti Sr., Florian Van, et al. Efficacy and Safety of Combination Treatment with siRNA JNJ-73763989 and Capsid Assembly Modulator JNJ-56136379 (Bersacapavir) in HBeAg Negative Virologically Suppressed Chronic Hepatitis B Patients: Follow-Up Week 48 End of Study Results from REEF-2. AASLD 2022 Abstract 5012

 

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