编者按

 

为给广大肝病医生提供有关2022美国肝病研究学会（AASLD）年会更新鲜、更热点、更重磅的一手学术资料，《国际肝病》特设“AASLD五分钟”专题报道。在AASLD大会期间，我们将特别邀请国内肝病专家作为我们的特约播报员，针对病毒性肝炎、NAFLD/NASH、酒精肝、肝硬化、终末期肝病、自身免疫性肝病以及肝癌等不同肝病领域，从临床医生视角精选各领域最重磅的研究，并对以上研究内容进行精彩的解读与总结。本期我们特别邀请到上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授点评NAFLD/NASH领域的六项获奖研究。

 

研究一

影响NAFLD患者肝活检组织学与MRI-PDFF判断的肝脂肪变性分级不一致的临床和组织学因素（大会摘要号：71）
 

 

研究背景

 

磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）是一种精确、精密、可重复和可量化的生物标志物，可用于肝脂肪变性的无创量化诊断。本研究的目的是检查非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中引起肝活检组织学确定的脂肪变性分级和MRI-PDFF确定的脂肪变性分级不一致的临床和组织学因素。

 

研究方法

 

研究共纳入728例肝活检证实的NAFLD患者，他们同时接受了MRI-PDFF和肝活检评估，这些患者来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校（n=414）和横滨市立大学（n=314）附属的三级医院。采用NASH-CRN组织学评分系统对患者的肝脂肪变性分级进行分层。肝脂肪变性分级：0级（MRI-PDFF<6.4%）、1级（MRI-PDFF 6.4%-17.4%）、2级（MRI-PDFF 17.4%-22.1%）、3级（MRI-PDFF>22.1%）。主要研究终点为MRI-PDFF和肝活检评估的显著不一致率。显著不一致定义为组织学确定的脂肪变性等级与MRI-PDFF确定的肝脂肪变性等级相差≥2级。

 

研究结果

 

所有患者的平均年龄和体质指数分别为55.3（±13.8）岁和29.9（±4.9）kg/m²。肝活检组织学确定的脂肪变性等级分布为0级（n=40，5.5%）、1级（n=326，44.8%）、2级（n=247，33.9%）、3级（n=115，15.8%）；MRI-PDFF确定的脂肪变性等级分布为0级（n=171，23.5%）、1级（n=362，49.7%）、2级（n=94，12.9%）、3级（n=101，13.9%）。显著不一致的比率为6.6%（n=48）。

 

在那些MRI-PDFF和肝活检评估显著不一致的病例中，大多数病例的组织学脂肪变性等级更高（n=40，88.3%）。与评估结果基本一致的病例相比，在显著不一致的病例中，AST水平（61.1 U/L vs. 43.6 U/L）和磁共振弹性成像检测的肝脏硬度值（4.7 vs. 3.5 kPa）更高，组织学上出现肝纤维化2期（72.5% vs. 44.9%）、肝细胞气球样变1期（87.5% vs. 64.0%）和小叶炎症2期（65.0% vs. 36.5%）的概率更高（均为P<0.05）。

 

研究结论

 

与MRI-PDFF相比，肝脏组织学一般会高估肝脂肪变性等级。利用组织学评估时，那些具有更加晚期NASH特征的患者的脂肪变性等级更有可能升高。这些数据对临床实践和临床试验时肝脂肪变性估计和组织学报告有重要参考意义。

 

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专家点评

 

随着全球肥胖的流行和代谢异常增加，NAFLD已成为世界范围内慢性肝病的主要病因。临床上NAFLD的确诊往往需要通过肝脏活检进行组织学评估。目前，已有一些非侵入性成像诊断方法可以评估肝脏脂肪含量，MRI-PDFF相比其他成像方式，是一种准确、灵敏的测量全肝脂肪变性的方法，该技术甚至可以准确检测出5%的微小脂肪含量。

 

这项研究纳入的患者都是经肝活检确诊的NAFLD患者，然而其中仍有5.5%（n=40）的患者在组织学诊断中的脂肪变性等级分布<5%，这也提醒了我们临床病理学专家，需要关注那些曾经影像学证实的脂肪肝，在肝活检时其脂肪变性程度可能出现了消退，例如由之前的10%降至5%以下，肝细胞气球样变性、小叶炎症甚至窦周纤维化可能都出现了减轻，但是仍然存在，所以在病理诊断时还是诊断为NAFLD。因此，我们不应认为该项研究中的这5.5%的患者是需要剔除的。

 

其次，这项研究通过比较MRI-PDFF和肝活检评估的结果，发现MRI-PDFF在诊断NAFLD时可能出现假阴性的情况，而在那些MRI-PDFF和肝活检评估显著不一致的病例中，大多数病例的组织学脂肪变性等级更高。因为MRI-PDFF是一个全肝脂肪变性的测量和评估，而病理诊断是一个局部的诊断，这样的一个先天存在的差异，也提醒我们在进行NAFLD的临床诊断时，以及在NAFLD临床研究中选择患者时要特别注意！

 

事实上，针对该项研究我们还可以从其他很多角度进行解读。它也反映出目前我们在NAFLD的临床及科研工作中需要面对的现实性问题。

 

研究二

基于瞬时弹性成像技术的肝脏硬度值升高与NAFLD患者的不良临床结果独立相关（大会摘要号：72）
 

 

研究背景

 

在NAFLD患者中，通过瞬时弹性成像技术（VCTE）所测量出的肝脏硬度值（LSM）升高的预后意义尚不清楚。为了研究LSM作为NAFLD患者预后生物标志物的价值，我们评估了进展到LSM定义的肝硬化（LSCir）的患病率和预测因素，以及这种进展是否与更差的临床结局有关。

 

研究方法

 

研究纳入2014年至2022年NASH CRN数据库两项研究（NCT 01030484和04454463）中肝活检证实为NAFLD的成年患者，且LSM测量次数≥2次。使用已公布的标准（LSM≥14.9 kPa，Siddiqui等人，PMID 29705261）评估了基线时没有LSCir的患者（LSM≤12.1 kPa）在随访期间进展为LSCir的比例。将复合临床结局（CCO）定义为出现以下1项或多项结果：死亡、肝脏失代偿、肝细胞癌或MELD评分>15。使用Kaplan-Meier分析和多因素Cox回归，比较了LSCir进展者与非进展者进展到CCO的危险率比（HR）。

 

研究结果

 

在894名患者中，119人（13.3%）在5.5年的中位随访后进展为LSCir。1、3和5年进展为LSCir的中位数比率分别为2.0%、11.2%和16.1%。与非进展者相比，LSCir进展者更多为白人（90% vs. 80%）、非西班牙裔（95% vs. 88%），基线时有更高的BMI （34 vs. 32 kg/m²）、腰围（110 vs. 104 cm）、肥胖比例（79% vs. 61%）和LSM（8.8 vs. 6.1 kPa），以及更低的白蛋白水平（4.3 vs. 4.4 g/dL）和血小板计数（203×10⁹ vs. 235×10⁹/L），P值均<0.05。肝组织学基线为F3（24%）和F4（20%）的患者进展为LSCir的比例显著高于F0（7%）、F1（9%）和F2期患者（9%）（P=0.005）。26%的LSCir进展患者发生CCO，而10%的非进展患者发生CCO （HR=1.84，95%CI：1.21-2.80，P=0.004），见图1。多因素Cox回归模型分析显示，LSCir进展与CCO的发生风险增加独立相关（aHR=1.93，95%CI：1.19-3.13，P=0.008）。

 

图1. LSCir进展与非进展的NAFLD患者的CCO风险

 

研究结论

 

VCTE测量的LSCir进展是NAFLD患者随访中不良临床结局风险增加的独立预测指标。这些发现为LSM作为NAFLD预后标志物的进一步开发和验证提供了依据。

 

专家点评

 

尽管基于LSM的肝硬化诊断可能有漏诊的情况，但是这项研究的数据启示我们，肝脏弹性检测在NAFLD患者中的筛查、监测的重要性。通过基于VCTE测量的LSM评估，我们可以对NAFLD患者进行无创性、动态的肝硬化评估以及不良结局的预测，从而积极进行干预，最大限度地降低患者不良临床结局风险。

 

研究三

NAFLD驱动肝硬化患者慢性肾脏病发病的前瞻性队列研究（大会摘要号：73）
 

 

研究背景

 

新的证据表明，NAFLD与慢性肾脏病（CKD）的关系越来越密切。本项研究旨在考察NAFLD患者CKD的发生率以及危险因素。

 

研究方法

 

将NAFLD进展至肝硬化的患者（A组，n=897）与其他病因引起的肝硬化患者（B组，n=1116）进行比较以明确CKD发病的风险因素。在40名患者中（A组，n=14；B组，n=26），在入组时和3个月的随访中检测中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子（KIM-1）、白介素18（IL-18）、钙结合蛋白（CALb）和胱抑素C（sCysC）水平。

 

研究结果

 

在基线时两组患者诸多指标有显著差异，A组患者年龄较大（50.1±11.8 vs. 47.6±12.4岁；P<0.001）、女性较多（22.9% vs. 16.9%；P =0.001）、糖尿病患病率较高（17.3% vs. 1.4%；P<0.001），而MELD评分较低（13.4±6.3 vs. 14.7±7.0；P<0.001）；体重指数较高（29.3±4.6 vs. 23.3±3.03；P<0.001）。与B组相比，A组患者肝静脉压力梯度显著增高（16.7±5.4 vs. 15.8±6.0 mm Hg；P<0.001），心脏指数较低[（3.6±1.36）vs.（3.8±1.3）L/min/m²；P<0.001]，但肺血管阻力指数和全身血管阻力指数（SVRI）均无显著差异。

 

在2至24个月（中位数8个月）的随访中，CKD发病的独立危险因素包括NAFLD、较高的年龄、较高的MELD评分、先前有急性肾损伤（AKI）以及较低的SVRI。在A组患者中，糖尿病也是CKD发病的危险因素。进一步的实验预测3个月时，A组患者肾小球滤过率下降的比例明显高于B组患者（P=0.026），并且A组肾脏生物标志物在基线和随访时也都显著高于B组（图2）。

 

图2. A）NAFLD相关和非NAFLD相关肝硬化患者的CKD发生率；B）在基线和随访时两组患者的肾脏生物标志物水平

 

研究结论

 

该项研究结果表明，NAFLD相关肝硬化患者门静脉压力升高、肺血管阻力增加以及肾功能损害的程度显著高于其他原因肝硬化患者。NALFD是肝硬化患者发生CKD的独立危险因素之一。较高的年龄、血管扩张状态、糖尿病、肝脏疾病的严重程度和先前患有AKI均容易导致NAFLD患者发生CKD。肾脏生物标志物可用于对NAFLD和肾功能损害的患者进行风险分层。

 

专家点评

 

印度学者的这项研究给了我们一个重要的启示，即对于肝硬化相关并发症的防治，我们除了要关注终末期、致命性较高且难以逆转的肝肾综合征以外，更要关注那些可逆性较高、通过有效的干预可以预防的、与NAFLD和糖尿病密切相关的慢性肾脏病。在临床工作中，我们应该根据有无NAFLD、糖尿病、肾功能损害、慢性肾脏病等，对肝硬化患者进行危险分层和有效管控。对于NAFLD相关肝硬化患者，尤其是同时合并糖尿病的患者，慢性肾脏病的预防、筛查、监测和干预至关重要。

 

参考文献：

 

1. Nicki Bernstein, Beom Kyung Kim, Nobuharu Tamaki, et al. Clinical and Histologic Factors Associated with Discordance Between Steatosis Grade Derived from Histology Versus Mri-Pdff in Patients with NAFLD. AASLD 2022 Abstract 71

 

2. Samer Gawrieh, Francis Pike, Laura A Wilson, et al. Increase In Liver Stiffness Measurement By Vibration Controlled Transient Elastography IsIndependently Associated With Poor Clinical Outcomes In NAFLD. AASLD 2022 Abstract 72

 

3. Rakhi Maiwall, Sonia Kadyan, Samba Pasupuleti, et al. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Drives the Development of Chronic Kidney Disease in Patients with Cirrhosisa Prospective Cohort Study. AASLD 2022 Abstract 73

 

往期回顾

 

AASLD五分钟丨饶慧瑛教授：DAA治疗成功后的HCV再感染与特殊人群的治疗

 

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