编者按

 

近年来，随着免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合治疗被写入晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗推荐，关于免疫联合治疗的深入研究也随之而来。例如，免疫联合治疗疗效预测已然成为了该领域的热门议题。在2022美国肝病研究学会（AASLD）年会上，日本大阪大学Takayuki Matsumae教授口头报告了一项利用循环肿瘤DNA（ctDNA）图谱预测免疫联合治疗不可切除肝细胞癌（u-HCC）的疗效的最新进展。本刊特邀解放军总医院第五医学中心陆荫英教授针对该项研究进行了精彩评述。

 

研究背景

 

抗PD-L1和抗VEGF抗体的联合免疫治疗已成为晚期HCC的标准治疗方法。然而，临床数据显示20%的HCC患者对这种治疗方案无应答。近年来的研究发现，肿瘤患者外周血细胞游离DNA（cfDNA）中含有ctDNA，后者反映了肿瘤组织中的分子异常。此项研究旨在考察ctDNA作为预测抗PD-L1/VEGF治疗的不可切除肝癌（u-HCC）患者治疗结果的生物学标志物的潜力，以帮助临床医生进行联合免疫治疗人群的筛选。

 

研究方法

 

研究纳入2020-2021年间接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（Atezo/Bev）治疗的一个多中心队列，共有85例u-HCC患者。收集治疗前血浆，并使用TapeStation系统测量患者外周血中的cfDNA水平，使用定制试剂盒进行cfDNA深度测序，以检测25个HCC相关癌症基因的突变。研究者评估了cfDNA/ctDNA表达谱与临床结果的相关性。

 

研究结果

 

患者中位年龄74岁，男性比例为77.6%。56.5%的患者接受Atezo/Bev一线治疗。除4例患者外，其余患者Child–Pugh分级均为A级。巴塞罗那（BCLC）分期为A、B和C期的患者分别有6例、31例和48例。Atezo/Bev治疗开始后的中位观察时间为286天。

 

结果显示，mRECIST评估的ORR和DCR分别为33%和65%。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为126天和未达到，21例患者在观察期间死亡。分析表明，血浆cfDNA水平高的患者较cfDNA水平低的患者具有更低的ORR、更短的PFS和OS。

 

56.4%的患者检测到ctDNA，其中TERT启动子31%，TP53 22%，CTNNB1 15%，PTEN 7%。然而，分析显示，ctDNA的存在与否不能预测Atezo/Bev治疗的疗效。同时，26例TERT突变患者的OS明显短于无TERT突变的患者。多因素Cox比例风险分析表明，TERT突变、AFP>400 ng/mL和大血管侵犯是OS不良的独立预测因素（图1）。

 

图1. 具有TERT突变且AFP>400 ng/mL可作为预测OS不良的预测模型

 

研究结论

 

该项研究结果表明，治疗前cfDNA/ctDNA图谱可用于预测抗PD-L1/VEGF治疗的u-HCC患者的治疗结果。

 

专家点评

 

该研究课题的设计较常规、也比较简单，根据cfDNA的总量以及ctDNA的突变（只测了25个）情况来预测Atezo/Bev治疗潜在获益。该研究的创新点是通过cfDNA/ctDNA来预测Atezo/Bev治疗队列的预后，目前尚未有相关报道。

 

众所周知，cfDNA检测对血液样品处理要求比较高，处理过程中受干扰的因素很多，因此其结果不太灵敏。所以，我们如果仅以cfDNA的总体水平来进行肿瘤的早筛和药物治疗潜力的判断，其结果的准确性并不高。

 

该项研究的结果显示，cfDNA总量、AFP以及ctDNA是否突变与PFS和OS并不相关或低相关，其他单基因ctDNA突变的结果也与生存无显著相关性。因此，以cfDNA整体水平和单基因突变来判断Atezo/Bev治疗疗效，预测效果并不好。

 

该研究最主要的一个结果：由于cfDNA的总量对OS影响并不显著，因此并未纳入做预后预测模型，而是以AFP水平和突变频率最高的TERT突变进行联合分析，借此判断Atezo/Bev治疗的获益；并由此得出结论：AFP水平和TERT的突变联合分析能够预测HCC患者接受Atezo/Bev治疗的疗效。

 

该项研究的局限在于：cfDNA水平与临床特征之间并没有很强的关联性，研究的模型构建不太严谨；没有纳入突变频率这一指标，仅以是否突变来进行单基因分组不太科学（因为正常人群中也存在突变）；样本量较少，不能用更好的学习模型进行建模。

 

综上所述，该项研究将cfDNA总水平和ctDNA的突变与临床特征进行相关性分析，由于cfDNA/ctDNA检测结果受多种因素影响，准确性不可靠，加之样本量小，课题整体临床指导价值有限。目前对于cfDNA/ctDNA的突变受外在影响较大，所以不太准确。cfDNA和ctDNA甲基化水平的检测能够避免这些缺陷，对肿瘤的筛查、早期诊断、预后判断也更加准确。

 

原文链接：Takayuki Matsumae. Circulating Cell Free DNA Profiling Predicts Therapeutic Outcome of Unresectable Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Combination Immunotherapy. AASLD 2022 Abstract 206

 

 

专家简介

 

陆荫英

 

主任医师 教授 博导 

 

解放军总医院第五医学中心/肝病科副主任兼肝脏肿瘤科主任

 

北京大学医学部特聘教授

 

清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员

 

中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委

 

亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委

 

中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委

 

欧美同学会/医师协会青委会秘书长                

 

“一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席     

 

国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员                   

 

科技部“重大专项”评审专家

 

国家自然基金面上项目评审专家

 

《肝癌电子杂志》 副主编， Cancer biology & medicine 编委

 

享受“军队优秀专业人才岗位津贴”

 

北京市“百佳青年医生”  

 

以第一作者或通讯作者发表SCI论著50余篇，包括Cancer cell、Lancet Infectious Diseases、Gut、Hepatology、Diabetes Care 、Nature Communication 、Protein cell 等，IF>300；主编专著3部              

 

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