编者按

 

2022年11月4日至8日，第73届美国肝病研究学会（AASLD）年会在美国华盛顿特区召开。来自世界各地的肝病专家齐聚一堂，一起共享肝病领域的突破性研究进展。随着COVID-19疫情的持续流行，病毒引起的危害像“蝴蝶效应”般不断发酵升级，导致全球慢性病及相关危险因素（如肥胖、酗酒、高血糖、药物成瘾等）引起的疾病负担持续攀升。毋庸置疑，COVID-19大流行造成的医疗挤兑和隔离管控措施导致慢性疾病诊疗护理的中断，对全球的医疗保健系统构成了严峻挑战，其造成的间接破坏力可能更为巨大。因此，本届AASLD大会就此话题设立了专题讨论，我国感染肝病领域专家纪泛扑教授团队研究成果入选了该栏目大会报告，同时被邀请参加会前新闻发布会进行研究宣讲。本期《国际肝病》为您带来纪教授团队有关COVID-19疫情下的慢性肝病相关病死率的最新研究报道。

 

慢性肝病（Chronic liver disease，CLD）可导致肝硬化，全球肝硬化患者超过1.22 亿。根据2019年的最新报告，肝硬化是全球第十一大常见死亡原因[1,2]。虽然针对乙型肝炎病毒（HBV）和 丙型肝炎病毒（HCV）的口服抗病毒药物已经显著改善HBV/HCV肝硬化患者的预后，但目前尚缺乏针对酒精相关性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的治疗方法。受COVID-19疫情影响，ALD 和 NAFLD 的疾病负担和死亡率也在明显增加。研究显示SARS-CoV-2感染使肝硬化患者死亡率风险增加3.5倍，而合并肝硬化使COVID-19患者的死亡风险增加70%[3,4]。COVID-19大流行导致的医疗挤兑严重破坏了常规肝硬化诊疗护理流程，使得非COVID-19感染相关慢性肝病死亡人数和疾病负担大大增加[5,6]。截至目前，尚缺乏COVID-19大流行对慢性肝病相关死亡率影响的系统研究。

 

为明确美国 CLD 患者死亡率随时间变化的趋势，了解 COVID-19大流行对CLD死亡和疾病负担的影响，以便为全球和区域公共卫生部门制定针对大流行的政策提供决策依据，西安交通大学第二附属医院纪泛扑教授团队、消化科王进海教授团队、西安交通大学数学与统计学院祖建教授团队，与洛杉矶Cedars-Sinai Medical Center杨毅辉博士和斯坦福大学医学中心Mindie H. Nguyen教授联合开展了一系列研究。

 

为更准确了解美国慢性肝病死亡率的变化，研究纳入了2010-2021年25岁以上因慢性肝病而死亡的成年人，总计626,090人。同时，为明确疫情对慢性肝病的影响，研究采用联合点回归来确定不同时间段趋势显著性，以及采用线性回归分析预测大流行期间死亡率，进而更为直观了解疫情导致的超额死亡率（图1）。

 

图1. 研究方法（引自纪泛扑团队AASLD2022汇报PPT）

 

ALD、NAFLD全因年龄标准化死亡率（ASMR）地区分布

 

通过对州死亡率调查，研究发现各州之间的ASMR分布存在显著异质性，大流行之前和期间州死亡率密度发生变化。在大流行期间，阿拉斯加、蒙大拿州、怀俄明州、科罗拉多州、新墨西哥州和南达科他州等州的 ALD 相关死亡人数最高。而俄克拉荷马州、印第安纳州、肯塔基州、田纳西州和西弗吉尼亚州的 NAFLD 相关死亡人数最高（图2）。

 

图2. 大流行期间ALD 和 NAFLD州相关ASMR（引自纪泛扑团队AASLD2022汇报PPT）

 

CLD全因ASMR、年度变化百分比（APC）变化趋势

 

研究通过观察不同病因慢性肝病死亡率变化情况，发现ALD的全因 ASMR（每100，000人）从 2010 年的 9.5 增加到 2021 年的 17.4，APC 从 2010-2019 年的 3.5%加速到 2019-2021 年的 17.6%；NAFLD全因 ASMR 在整个研究期间也稳步上升，但在 2019 年之后上升幅度更明显。病毒性肝炎相关全因ASMR变化则相对稳定，HCV 2014-2019 年的 APC为 -7.8%，但这种下降趋势在2019-2021年变为-2.8%，下降速度减缓了近 3 倍（图3）。

 

图3. 大流行期间不同死因慢性肝病相关ASMR、APC变化情况（引自纪泛扑团队AASLD 2022汇报PPT）

 

基于不同年龄ALD、NAFLD全因ASMR、APC变化趋势

 

按年龄进行的亚组分析发现，在 2010-2021 年间，ALD、NAFLD所有年龄段ASMR、APC均呈上升趋势，尤其是年轻人群（25-44 岁）升高最为迅猛。年轻人ALD全因 ASMR从 2010 年的 3.4增加到 2021 年的 8.9，APC 从 2010-2019 年的 5.3%加速到 2019-2021 年的 34.6%；NAFLD 年轻人APC 从 2010-2019 年的1.0%加速到 2019-2021 年的 28.1%（图4）。

 

图4. 大流行期间基于不同年龄层ALD、NAFLD相关ASMR、APC变化情况（引自纪泛扑团队AASLD2022汇报PPT）

 

此外，研究通过模型预测发现实际ASMR 显著高于所有年龄组 ALD 和 NAFLD 的预测水平。对于 ALD年轻人群，2020年ASMR实际vs预测为 7.69 vs 5.26、2021年为8.96 vs 5.47。NAFLD也有类似表现（图5）。

 

图 5. 不同年龄组ALD 全因ASMR变化趋势以及实际vs预测ASMR（引自纪泛扑团队AASLD 2022汇报PPT）

 

基于不同种族ALD、NAFLD全因ASMR、APC变化趋势

 

研究还基于不同种族民族的亚组进行分析，ALD和 NAFLD的全因 ASMR在所有种族和民族中稳步上升，但 APC 上升最显著的是 ALD 中美洲印第安人/阿拉斯加原住民（2018-2020年APC为18.0%，P<0.05），其次是非西班牙裔白人（2018-2020 年APC为11.7%，P<0.01) 和非西班牙裔黑人（10.8%，P＜0.05)。对于 NAFLD，在大流行期间非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔亚洲人、西班牙裔以及美洲印第安人/阿拉斯加原住民相关APC 分别为 11.9%、11.9%、12.9%、13.1% 和 10.9%（图6）。

 

图 6.大流行期间基于不同种族ALD、NAFLD相关ASMR、APC变化情况（引自纪泛扑团队AASLD2022汇报PPT）

 

同时，2020 年 ALD 中美洲印第安人/阿拉斯加原住民全因ASMR实际vs预测为 88.42 vs 63.72，非西班牙裔白人为16.52 vs 13.75（图7）。

 

图 7. 不同种族ALD 全因ASMR变化趋势以及实际vs预测ASMR（引自纪泛扑团队AASLD 2022汇报PPT）

 

小 结

 

综上，这项研究表明[7]，在COVID-19大流行期间，ALD和NAFLD的ASMR明显升高，在年轻人、白人和印第安人/阿拉斯加原住民人群中最为明显，需要优先提高对特定人群慢性肝病诊疗护理重要性的认识。同时，需要进行详细的人口统计学、临床特征和特定疾病诊疗和护理情况的研究，以确定风险因素和弱势人群，为疫情防控下政策制定提供了重要参考信息，并进一步为我国医疗卫生部门如何以“新常态”应对COVID-19大流行背景下的“动态清零”政策，最大限度满足人民群众医疗需求，改善医疗服务提供参考。

 

参考文献：

 

1. Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J, et al. Burden of liver diseases in the world. J Hepatol 2019;70:151-171.

 

2. Heron M. Deaths: Leading Causes for 2017. Natl Vital Stat Rep 2019;68:1-77.

 

3. Ioannou GN, Liang PS, Locke E, et al. Cirrhosis and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in us veterans: Risk of infection, hospitalization, ventilation, and mortality. Hepatology 2021;74:322-335.

 

4. Mallet V, Beeker N, Bouam S, et al. Demosthenes research group.. Prognosis of French COVID-19 patients with chronic liver disease: A national retrospective cohort study for 2020. J Hepatol 2021;75:848-855.

 

5. Kim D, Alshuwaykh O, Dennis BB, et al. Trends in etiology-based mortality from chronic liver disease before and during COVID-19 pandemic in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;S1542-3565（22)00602-4.

 

6. Zhao Y, Yeo YH, Samaan J, et al. Most excess years of potential life loss among   individuals with cirrhosis during the pandemic were not related to COVID-19. Gut 2022 Sep 5; gutjnl-2022-328188. doi: 10.1136/gutjnl-2022-328188. 

 

7. Gao X, Lv F, He X, et al. Impact of the COVID-19 pandemic on liver disease-related mortality rates in the United States. J Hepatol. 2022 Aug 18:S0168-8278（22)02994-4.

 

 

专家简介

 

纪泛扑

 

主任医师，博士生导师，陕西省感染性疾病临床医学研究中心副主任；美国斯坦福大学医学中心访问学者；陕西青年科技奖获得者；西安交通大学医学部国家级后备人才。主持国家自然科学基金2项、国际合作课题1项、省校基金8项；以PI牵头国际/全国/西北地区多中心临床研究8项。获陕西省科技进步一等奖、西安交大医疗技术一等奖各1项。近5年以第一/通信作者在J Hepatol、Gut、Lancet Oncol、Hepatology、Chem Eng J、JAMA Netw Open、APT、Clin Infect Dis、Infect Dis Poverty等杂志发表论文40余篇；在AASLD、DDW、APASL、全国感染病年会进行口头报告10余次。

 

 

专家简介

 

祖建

 

理学博士，西安交通大学数学与统计学院教授，博士生导师。主要从事传染病动力学和智能诊疗的数学理论与方法研究。美国芝加哥大学访问学者，“王宽诚育才奖”获得者。现任中国数学会生物数学专业委员会第八届委员。主持国家自然科学基金3项、陕西国家应用数学中心项目1项，教育部高等教育司教学研究课题1项，省校级基金7项，参与研究“重大传染病防治”国家科技重大专项项目等5项。以第一或通信作者在Science China-Life Sciences、BMC Bioinformatics等国际杂志发表SCI论文50余篇，其中ESI高被引论文5篇，热点论文1篇。

 

往期回顾

 

AASLD中国之声丨胡鹏教授团队：不同指南下慢乙肝患者的自然史及对应“灰区”分布及组织学特点

 

AASLD中国之声丨马良、钟鉴宏教授团队：术后辅助免疫治疗可能降低肝细胞癌患者的术后复发率

 

AASLD中国之声丨侯金林教授团队：关注中国乙肝肝硬化患者的健康相关生活质量

 

 

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