编者按

 

为给广大肝病医生提供有关2022美国肝病研究学会（AASLD）年会更新鲜、更热点、更重磅的一手学术资料，《国际肝病》特设“AASLD五分钟”专题报道。在AASLD大会期间，我们将特别邀请国内肝病专家作为我们的特约播报员，针对病毒性肝炎、NAFLD/NASH、酒精肝、肝硬化、终末期肝病、自身免疫性肝病以及肝癌等不同肝病领域，从临床医生视角精选各领域最重磅的研究，并对以上研究内容进行精彩的解读与总结。本期我们特别邀请到清华大学附属北京清华长庚医院张琳教授为广大读者带来肝癌领域的两项重磅研究。

 

研究一

钇-90微球联合度伐利尤单抗治疗局部晚期不可切除肝癌（大会摘要号：5027）
 

 

研究背景

 

放射治疗和免疫治疗对肝细胞癌（HCC）的协同作用已在临床前和临床研究中得到报道。HIMALAYA 是一项III期临床试验，旨在评估单剂量Tremelimumab（抗CTLA-4）联合度伐利尤单抗（抗PD-L1）或度伐利尤单抗单药治疗对比索拉非尼治疗在不可切除HCC患者中的疗效。结果表明，度伐利尤单抗在总生存率（OS）方面与索拉非尼相比并无劣效性。此项研究报告了钇90微球选择性内放射（简称钇90治疗）联合度伐利尤单抗治疗局部晚期不可切除肝癌的安全性和初步疗效（NCT04124991）。

 

研究方法

 

研究纳入Child-Pugh评分7分，且局部晚期（定义为BCLC B或C期，且无肝外转移）的HCC患者，在钇90治疗7-14天后接受度伐利尤单抗（1500 mg，静脉注射）治疗，此后每4周循环一个疗程。主要研究终点为在改良RECIST（mRECIST）评估标准下的疾病进展时间（TTP）。次要研究终点包括mRECIST标准下的OS和客观缓解率（ORR），以及意向治疗人群的安全性。

 

研究结果

 

在24例入选患者中，所有患者均接受了钇90治疗，23例患者接受了至少一剂度伐利尤单抗治疗。随访时间中位数为19.0（IQR：5.8-22.5）个月。TTP中位数为15.2（95%CI：6.1-未达到）个月（图1A）。中位OS未达到，12个月的OS率为60.9%（95%CI：38.3%-77.4%）。7例（30.4%）患者完全缓解，13例（56.5%）患者部分缓解；ORR为87.0%（95%CI：66.4%-97.2%）。11例（47.8%）患者在所有靶病变中显示动脉增强消失（图1B）。

 

图1. 患者经钇-90微球联合度伐利尤单抗治疗后的TTP及应答情况

 

安全性方面，24例患者中有8例（33%）经历了任何级别的治疗相关不良事件。最常见的任何级别治疗相关不良事件为高钾血症（2级，2例，8%）。1例（4%）患者出现3级治疗相关不良事件（中性粒细胞减少症）。未发生任何与治疗相关的严重不良事件。

 

研究结论

 

该项研究结果表明，钇90联合度伐利尤单抗治疗局部晚期不可切除HCC的疗效令人鼓舞，且耐受性良好。该数据支持在随机对照试验中进一步评估该治疗策略的疗效。

 

专家点评

 

该项研究数据为钇90治疗联合度伐利尤单抗治疗的进一步研究奠定了很好的基础。目前的研究显示，钇90治疗在免疫效应的激活以及免疫微环境的改善方面具有独特的作用机制。例如，我们关注到前不久肝病领域著名期刊Gut杂志发表了新加坡国家癌症中心一项关于钇90治疗激活免疫应答的相关机制研究，这也为钇90治疗联合免疫治疗提供了有力的理论依据。我们北京清华长庚医院团队也正在做有关钇90治疗联合免疫治疗的一系列尝试和探索，期待有更多的关于钇90治疗联合免疫治疗的基础和临床应用研究，从而为更多的肝癌患者带来更大的临床获益。

 

研究二

个体化钇90治愈肝癌：中期结果（大会摘要号：211）
 

 

研究背景

 

RAPY90D是一项单臂、前瞻性临床试验（NCT03896646），旨在考察根据患者特定的体素辐射剂量学制定的钇90治疗计划对HCC患者的疗效。主要研究终点为随访6个月时mRECIST评估的局部客观缓解率（ORR），次要研究终点为评估计划剂量和交付剂量之间的剂量一致性。本次报告的是该项研究的中期分析结果。

 

研究方法

 

研究自2019年9月起连续性纳入所有符合钇90治疗指征的非弥漫性HCC、且肿瘤直径≥3 cm的成年患者，所有患者均采用室内扇束CT（FBCT）进行肝血管造影，在所有计划治疗部位注射^99mTcMAA（MAA），并采用MAA SPECT/CT成像。FBCT和MAA SPECT/CT用于确定灌注区域的体积。根据体素的肿瘤平均剂量治疗≥200 Gy以及正常肝脏平均剂量≤100 Gy的准则，设定患者特定的钇90治疗剂量。在治疗后的3个月和6个月时，测定基于图像的肿瘤反应（局部mRECIST）和总毒性（CTCAE 5.0）。在治疗后的24小时内使用⁹⁰Y SPECT/CT（Siemens Intevo Bold）和⁹⁰Y PET/CT（GE Discovery MI-5ring）以进行剂量验证。使用线性相关和Bland-Altman分析评估治疗前和治疗后可用剂量估计之间的一致性。

 

研究结果

 

到目前为止，共有35例患者接受了治疗，其中26例患者完成了6个月的随访（共34个治疗病灶）。中位肿瘤直径为5.3 cm（3.0～15.4 cm），平均体素放射剂量（测定肿瘤剂量）为325 Gy（177～767 Gy）。结果显示，ORR为94%（32/34），65%（22/34）的病变显示完全缓解（CR），29%（10/34）显示部分缓解（PR），6%（2/34）显示病情稳定。

 

安全性方面，无一例患者发生与治疗相关≥3级的不良事件。使用⁹⁰Y SPECT和90Y PET的平均剂量作为治疗后的钇90剂量，治疗前MAA SPECT和治疗后⁹⁰Y之间的肿瘤和正常肝脏剂量估计值高度相关（R²=0.96），剂量的平均（范围）差异为2.9%（-6%至15%）。计划的MAA和实际90Y剂量在100%的病例中有效等效（在20%以内）。

 

研究结论

 

该项研究对26例采用个体化制定的钇90治疗的HCC患者进行了中期分析，前瞻性地证明了基于患者特异性的体素放射剂量学治疗方案在肝癌钇90治疗中的可行性和临床益处。研究结果显示，依据肿瘤平均剂量治疗≥200 Gy以及正常肝脏平均剂量≤100 Gy的准则，迄今实现了94%的肿瘤应答率，且没有3级或更高的治疗相关毒性。

 

专家点评

 

这项研究给我们带来了很多关于钇90治疗的启示。一方面，是为了实现HCC的治愈，我们如何选择钇90治疗的肿瘤辐射剂量。该项研究结果显示，依据肿瘤平均剂量治疗≥200 Gy以及正常肝脏平均剂量≤100 Gy的准则，ORR达到了94%，实现了根治的效果。另一方面，是利用这种患者特异性的放射剂量计算模型，能够帮助我们最大限度地保护正常肝脏，减少治疗相关的不良反应。

 

目前，HCC已经进入了综合治疗的时代，我们希望通过钇90选择性内放射技术让HCC患者得到更大的获益。我们团队前期在海南应用钇90治疗了两例晚期HCC患者，他们均获得了转化治疗的机会。其中，首例患者通过钇90治疗后，只有4%的肿瘤残余，第二例患者更是实现了完全的肿瘤坏死。我们的临床经验也充分地证实了尽管在肿瘤较大的情况下，采用钇90治疗同样也可以得到肿瘤根治治疗的效果，当然前提是在保证患者安全的情况下，达到足够的放射剂量。

 

原文链接：

 

1. Yun Bin Lee, Joon Yeul Nam, Eun Ju Cho, et al. Radioembolization with Yttrium-90 Glass Microspheres in Combination with Durvalumab in Locally Advanced Unresectable Hepatocellular Carcinoma. AASLD 2022 Abstract 5027

 

2. Armeen Mahvash, Courtney Henry, Mohamed Abdelsalam, et al.  Radioembolization for HCC Patients with Personalized Yttrium-90 Dosimetry for Curative Intent (RAPY90D): Interim Results. AASLD 2022 Abstract 211

 

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