各位专家同道好，本期CHESS月评（第六十三期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测5篇，多学科治疗1篇）。本期特邀月评专家：西安医学院第一附属医院消化内科张明鑫教授、青岛市第六人民医院代谢性肝病科苟卫教授、郑州大学第一附属医院磁共振科刘静静教授和南方医科大学南方医院肝病中心王海玉博士。

 

 

1.HCV治愈后临床显著性门静脉高压的无创检测

Semmler G, Lens S, Meyer EL, et al. Non-invasive tests for clinically significant portal hypertension after HCV cure. J Hepatol 2022.

 

近日，来自奥地利维也纳医科大学的Semmler G等人研究了HCV治愈患者中肝脏硬度测量（LSM）/血小板计数（PLT）对临床显著性门静脉高压（CSPH）的诊断/预后效能，相关内容发表在J Hepatol杂志上。

 

该研究对418例治疗前HVPG≥6 mmHg的患者进行了评估，患者达到了持续病毒学应答（SVR）并接受了治疗后的HVPG测量，其中324例（HVPG/NIT 队列）有治疗前后LSM/PLT的配对数据。然后，在755名具有SVR的代偿期晚期慢性肝病（cACLD）患者中，针对直接终点失代偿，进行了LSM/PLT标准的验证（cACLD验证队列）。

 

结果显示，在HVPG/NIT患者队列中，cACLD患者治疗前/后CSPH的患病率为80%/54%。LSM/HVPG之间的相关性在治疗后有所增加（r=0.45 vs. 0.60），而PLT/HVPG的相关性保持不变。对于给定的LSM/PLT值，HVPG在治疗后往往较低，表明还需要专用算法。cACLD患者治疗后LSM-PLT联合算法对CSPH诊断有很高的准确性［AUC：0.884（95% CI：0.843～0.926）］。治疗后LSM<12 kPa和PLT>150 g/L可排除CSPH（灵敏度：99.2%），而LSM≥25 kPa对纳入CSPH具有高度特异性（93.6%）。在cACLD验证队列中，42.5%的患者达到LSM<12 kPa和PLT>150 g/L标准，其3年失代偿风险为0%；治疗后LSM≥25 kPa的患者中（16.8%），3年失代偿风险为9.6%；而在不符合上述标准的患者中为1.3%（40.7%）。

 

因此，NITs可估计HCV治愈后发生CSPH的概率并预测患者临床结局。LSM<12 kPa和PLT>150 g/L的cACLD患者（排除CSPH；无失代偿风险）如果不存在其他共病因素，则可以出院，而LSM≥25 kPa的患者需要监测/治疗（纳入CSPH；失代偿风险增加）。

 

 

简评丨王海玉

南方医科大学南方医院肝病中心

 

最近，基于瞬时弹性成像（VCTE）的非侵入性方法预测临床显著性门脉高压（CSPH）已被Baveno VII指南推荐。但是目前诊断HCV的非侵入性方法对CSPH的诊断能力主要集中于活动性HCV感染患者，而HCV治愈后患者的研究是有限的。

 

此研究是一项集合研究，主要人群为抗HCV治疗后达到持续性病毒性应答（SVR）的患者，在该人群中评估了非侵入性方法（LSM/PLT）预测CSPH和临床事件的效能。在cACLD患者中LSM<12 kPa和PLT>150 g/L可排除CSPH，没有失代偿风险，可规避门脉高压的监测（非侵入方法或胃镜）；然而那些LSM≥25 kPa的患者可能存在CSPH，有发生失代偿的风险。

 

这项汇总分析的结果驳斥了先前认为这些检测在HCV感染治愈后不那么准确的观点。通过这项研究制定的非侵入性诊断CSPH的标准，促进HCV治愈后的个性化管理，并可降低很大比例的CSPH的监测护理，从而减少疾病负担。与此同时，未来仍有必要在不同病因、不同治疗状态群体中继续探究和验证预测CSPH的非侵入方法以及一些新型体液生物标志物。

 

2.系统回顾和荟萃分析：抗病毒治疗对HBV相关慢性肝病晚期患者门静脉高压并发症的影响

Kong Y, Lv T, Li M, et al. Systematic review and meta-analysis: impact of anti-viral therapy on portal hypertensive complications in HBV patients with advanced chronic liver disease. Hepatol Int 2022.

 

核苷（酸）类似物（NAs）在非肝硬化慢性乙型肝炎（CHB）患者中的疗效已得到证实。然而，它们对晚期慢性肝病（ACLD）门静脉高压并发症的影响尚不清楚。近日，来自我国首都医科大学的Kong Y开展了相关荟萃研究，相关内容发表在Hepatol Int杂志上。

 

研究者检索了1995年1月1日至2021年11月30日期间在MEDLINE、PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane中收录的文献和主要国际肝病学会议数据库中的摘要，纳入了报告NAs对ACLD患者疗效的随机对照试验和观察性研究。采用随机效应或固定效应模型计算结果的汇总风险比（RR）。

 

结果显示，该研究共纳入了39项研究，共14212名ACLD患者。NAs治疗与降低整体肝脏失代偿事件（RR：0.51；95%CI：0.37~0.71）的风险相关，如静脉曲张出血（RR：0.44；95%CI：0.26~0.74）和腹水（RR：0.10；95%CI：0.01~1.59）。此外，NAs治疗也降低了肝细胞癌（HCC）（RR：0.48；95%CI：0.30~0.75）和肝移植/死亡（RR：0.36；95%CI：0.25~0.53）的风险。一线NAs用药在改善这些结果方面优于非一线NAs用药（RR：0.85；95%CI：0.75~0.97和RR：0.85；95%CI：0.73~0.99）。

 

因此，NAs治疗可降低门静脉高压相关并发症的风险，包括静脉曲张出血、HCC和肝移植/死亡。

 

 

简评丨苟卫

青岛市第六人民医院代谢性肝病科

 

门静脉高压是乙肝肝硬化患者的主要结局，可导致腹水、食管胃静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症。应用NA抗病毒治疗可显著抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞的炎症和损伤，改善肝脏生化学和组织学进展，在CHB患者中已得到很好的证实。然而，长期AVT对晚期慢性肝病（ACLD）患者门静脉高压相关并发症的影响还缺乏很好的解释，因此进一步探讨AVT对门静脉高压并发症的影响非常有意义。

 

该研究从组织学改善前后的HVPG变化，食管静脉曲张、腹水、肝癌、肝移植和死亡等角度系统性回顾和荟萃分析证实了AVT能显著降低门静脉高压相关并发症的风险，即肝脏失代偿，包括静脉曲张出血等。此外，它还降低ACLD患者患肝癌和肝移植/死亡的风险。由于有效地抑制了乙肝病毒，AVT极大地改变了CHB的临床病程。此外研究还发现与非一线NAs相比，一线NAs进一步降低了肝癌和肝移植/死亡的风险。尽管非一线NAs的1年疗效与一线NAs相似，但非一线NAs的较高耐药率不利于患者的长期获益。

 

该研究的另一个重要观察结果是，AVT可降低门静脉高压程度，一项测量HVPG的非对照研究报告称，19名患者中有76%在拉米夫定治疗一年后出现了HVPG改善。但该研究也存在一些局限性：①关于门静脉高压相关事件，特别是对静脉曲张的程度和静脉曲张的变化目前研究尚有限；②入组患者的标准存在差异，只有少数研究专门纳入ACLD定义的患者，而许多研究则包括不同阶段的肝病患者，因此入组患者标准的差异导致结果也存在争议；③纳入研究总体数量有限。但这项系统性综述和荟萃分析表明，NAs，尤其是一线NAs，降低了门静脉高压相关并发症的风险，包括静脉曲张出血、肝细胞癌和肝移植/死亡。这些发现促使Baveno Ⅶ共识将抑制乙肝病毒纳入“消除主要致病因素”的定义中。

 

3.Baveno VII标准和VITRO评分的序贯应用提高了临床显著性门静脉高压诊断效能

Jachs M, Hartl L, Simbrunner B, et al. The sequential application of Baveno VII criteria and VITROscore improves diagnosis of clinically significant portal hypertension. Clin Gastroenterol Hepatol 2022.

 

Baveno VII标准采用了基于肝脏硬度测量（LSM）/血小板计数（PLT）的筛选代偿期晚期慢性肝病（cACLD）患者中的临床显著性门静脉高压（CSPH）的标准（“排除”：LSM≤15 kPa+PLT≥150 g/L；“纳入”：LSM≥25 kPa）。然而，依然有很大一部分患者无法判别而归于“未分类”当中。近日，Jachs M等人探索了新的评估方法来提高判别效果，相关内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。

 

该研究纳入2004～2021年在Vienna General医院接受肝静脉压梯度（HVPG）测量的cACLD患者（LSM≥10 kPa）［模型开发队列（2004～2016）：n=221，验证队列（2017～2021）：n=81］。研究者评估了包括血管性血友病因子抗原与血小板计数比（VITRO）在内的非侵入性方法（NIT）检测CSPH（HVPG≥10 mmHg）的性能。

 

结果发现，病毒性肝炎是患者的主要病因（50.7%），其次是酒精性肝病（15.2%）和非酒精性脂肪性肝炎（13.2%）；患者中CSPH患病率为62.3%。在模型开发队列中，根据Baveno VII标准，45.7%为“未分类”；在该组中VITRO检测CSPH具有良好的诊断性能［AUROC：0.909（95%CI：0.823-0.965）］。VITRO≤1.5或≥2.5可排除［灵敏度：97.7%，阴性预测值（NPV）：97.5%］或纳入［特异性：94.7%，阳性预测值（PPV）：91.2%］根据Baveno VII标准“无法分类”患者中的CSPH。

 

顺序应用Baveno VII和VITRO算法可将73%和70%的“未分类”患者重新分配到“排除”和“纳入”组。同时在模型开发队列和验证队列中分别保持高灵敏度/NPV和特异性/PPV。根据Baveno VII和VITRO算法分配到“排除CSPH”组的患者在5年内没有出现失代偿，而“未分类”/“纳入CSPH”组的患者5年失代偿率为4%和23.9%。

 

因此，根据Baveno VII标准，在“无法分类”的cACLD患者中，继续应用VITRO算法可将“不可归类”患者的数量大幅减少至<15%，改善患者预后。

 

 

简评丨王海玉

南方医科大学南方医院肝病中心

 

由于CSPH诊断的“金”标准HVPG测定在日常诊疗中实现困难，近年来掀起非侵入性方法预测CSPH的研究热潮。此研究验证了Baveno VII指南推荐LSM≤15 kPa且PLT≥150 g/L可排除CSPH，LSM≥25 kPa可纳入CSPH，但仍有45.7%的灰色人群未被分类，提出Baveno VII-VITRO算法序贯应用可将未被分类的人群降低到＜15%，符合Baveno VII-VITRO算法纳入CSPH之外的人群5年内失代偿的风险可忽略不计，不需要预防性治疗。此前也有研究提示VWF与CSPH有关，本研究将基于TE的非侵入性方法与体液标志物相结合，在临床上容易获得实践应用简单，诸如此类研究可为门脉高压的研究打开新思路。

 

但此研究也存在一些局限，此研究是一项单中心回顾性研究，未来需要在不同肝病病因和不同疾病状态群体中佐证。另外此研究没有加入评估对门脉高压预测大有前途的脾硬度，因此将基于TE不同的非侵入性方法与生物标志物相结合应用于CSPH也将成为未来值得去研究和探索的方向。

 

4.NASH肝硬化患者中无创预测临床显著性门静脉高压：ANTICIPATE模型的验证和基于实验室检查指标模型的开发

Rabiee A, Deng Y, Ciarleglio M, et al. Noninvasive predictors of clinically significant portal hypertension in NASH cirrhosis: Validation of ANTICIPATE models and development of a lab-based model. Hepatol Commu 2022.

 

确定临床显著性门静脉高压［CSPH，肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg］，可用于评估代偿期肝硬化患者的失代偿风险。然而，传统的HVPG测量是一种具有侵入性和细微差别的方法。当前，包括瞬时弹性成像（TE）和血小板计数±体重指数测量在内的肝脏硬度ANTICIPATE预测模型是CSPH的可靠无创替代方法，但在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝硬化患者中还需行进一步的外部验证；此外，TE的方法也未在全球范围内普及。近日，来自美国耶鲁大学医学院的Rabiee A等人验证和开发了相关无创预测模型，具体内容发表在Hepatol Commun杂志上。

 

研究者利用一项国际多中心随机对照试验中筛选/登记的NASH代偿期肝硬化患者的基线数据，外部验证ANTICIPATE模型；同时，开发和验证只使用实验室指标的预测模型。

 

结果显示，外部验证队列（n=222）中，模型显示出良好的校准和识别力［曲线下面积（AUC）>0.8］。当采用一种基于实验室指标的新模型时：FIB-4指数（年龄、天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血小板计数）加上血清白蛋白。训练队列（n=309）的识别效果良好［AUC为0.78，95%置信区间（CI）：0.72~0.83］。在另一组245例代偿期NASH肝硬化患者的单独队列中进行外部验证也展示出类似结果（AUC为0.8，95% CI：0.75~0.86）。鉴于训练组（74%）和验证组（39%）之间CSPH患病率的差异，该模型需要更新基线风险以实现良好的校准，更新后的模型命名为FIB4+。

 

因此，两种预测模型都能很好地预测NASH肝硬化患者中CSPH的存在。使用FIB-4+白蛋白（FIB4+）的模型可以在TE不可用时来预测CSPH。

 

 

简评丨张明鑫

西安医学院第一附属医院消化内科

 

门静脉高压的临床确诊常伴随着严重并发症，这主要归因于诊断“金”标准——肝静脉压力梯度（HVPG）尚未推广普及。无创预测临床显著性门静脉高压是该领域的热点与难点。ANTICIPATE研究提出了通过无创测量肝脏硬度（LSM）和血小板就能够辨别代偿期晚期慢性肝病，后续的ANTICIPATE-NASH模型又进一步通过纳入体重指数（BMI），进行无论肥胖与否的NASH肝硬化患者的无创识别。但对于很多无法开展弹性成像（TE）的国家和单位，无创识别仍缺乏有效的工具。

 

该研究利用一项国际多中心随机对照试验中纳入的NASH代偿期肝硬化患者队列，首先对ANTICIPATE和ANTICIPATE-NASH模型进行了外部验证，然后又提出了不需要TE的基于实验室检查结果的新模型FIB4+。在FIB-4指数（年龄、ALT、AST和血小板计数）基础上，仅添加血清白蛋白一个指标，构建FIB4+，结果显示FIB-4≥6和白蛋白<3.6的患者发生CSPH的风险高于75%，对于无TE的机构易于推广，当然也需要更多数据验证和支持。

 

需要强调的是，该研究思路值得国内同领域专家借鉴和效仿学习：①RCT研究应严格质控纳排标准，使队列具有很强的同质性和可追溯性，可对已有的好的模型进行外部验证，同时也易于结合临床实践提出新的模型并验证；②对既往模型和新提出模型的评价，不仅仅需要明确区分度（ROC曲线和相对应的C统计量），还需要通过对校准的不同方面（模型截距、校准曲线斜率和校准曲线截距）进行详细评价。

 

5.原始和钆塞酸二钠增强肝脏和脾脏T1序列无创诊断临床显著性门静脉高压的初步结果

Altinmakas E, Bane O, Hectors SJ, et al. Performance of native and gadoxetate-enhanced liver and spleen T 1 mapping for noninvasive diagnosis of clinically significant portal hypertension: preliminary results. Abdom Radiol (NY) 2022.

 

近日，来自美国的Altinmakas E等人初步比较了脾脏直径/体积、APRI（天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数）与肝/脾定量native-T1（T1-pre）、iron-corrected T1（cT1）和肝胆期（T1-HBP）注射钆塞酸二钠后T1序列，在无创诊断临床显著性门静脉高压［CSPH，定义为肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg］的效能。

 

该研究共纳入49例慢性肝病患者（男/女：27/22，平均年龄53岁，12名CSPH患者），对患者进行HVPG测量和MRI检查。分别使用反转恢复Look-Locker序列和T2*修正Look-Locker序列获得屏气T1和cT1测量值。测量肝脏T1-pre（n=49）、脾脏T1（对比增强前，n=47）、肝脏和脾脏 cT1（对比增强前，n = 30）、肝脏T1-HBP（注射钆塞酸二钠后20分钟，n = 36）和肝脏T1摄取（ΔT1，n=36），还取得脾脏直径/体积和APRI。Spearman相关系数用于评估肝脏/脾脏T1/cT1参数、脾脏大小/体积和APRI与HVPG之间的相关性。ROC分析用于评估诊断CSPH的测量参数的性能。

 

结果显示，肝脏T1-pre（r=0.287，P=0.045），肝脏T1-HBP（r=0.543，P=0.001），肝脏ΔT1（r=-0.437，P=0.008），脾脏T1（r=0.311，P=0.033）和APRI（r=0.394，P=0.005）均与HVPG显著相关，而肝脏cT1、脾脏cT1和脾脏大小/体积则无相关。较好诊断CSPH的AUC分别是肝脏T1-HBP、肝脏ΔT1和脾脏T1，0.881（95%CI：0.76～1.0，P=0.001）、0.852（0.72～0.98，P=0.002）和0.781（0.60～0.95，P=0.004）。

 

因此，该研究初步表明，在使用钆塞酸二钠后HBP期间获得的肝脏T1 mapping可能用于CSPH的诊断，但尚需进一步验证。

 

 

简评丨刘静静

 

郑州大学第一附属医院磁共振科

 

临床显著性门静脉高压可引起严重的并发症，如腹水、胃肠道出血、脑病、肝肾综合征甚至死亡。经导管插入肝静脉测量HVPG是诊断CSPH的“金”标准，但此测量方法具有侵入性，患者往往难以接受，因此，找到一种准确诊断和评估PH严重程度的非侵入性方法具有重要的临床意义。磁共振成像（MRI）技术，如磁共振弹性成像（MRE）、动态增强MRI和T1 mapping技术在无创诊断肝纤维化和PH以及预测肝功能方面已有相关研究。

 

该研究初步探讨了磁共振成像中肝脏和脾脏的原始T1（T1-pre）、铁校正后T1（cT1）以及肝脏钆塞酸二钠增强肝胆期T1 mapping（T1-HBP），对比于脾脏大小/体积和天冬氨酸转氨酶-血小板比值指数（APRI），在无创定量诊断CSPH的应用价值。本研究首次评估了T1-HBP对CSPH的诊断价值，并发现肝脏T1-HBP和肝脏ΔT1在诊断CSPH具有优秀的价值（AUC分别为0.881、0.852），然而其结果需要进一步验证。PH患者中T1-pre和T1-HBP弛豫时间的延长（和ΔT1值偏低）可能归因于肝细胞摄取钆塞酸二钠减少以及肝脏胶原沉积引起的血管阻力增加。

 

本研究样本量相对较小，而且仅在1.5 T MRI扫描机器（Magnetom Aera，Siemens Healthineers，Erlangen，Germany）进行，这将需要根据MRI机器制造商和场强强度进一步开发标准化协议，从而使得T1 mapping有望成为慢性肝病患者MRI扫描方案中的重要组成部分。再者，还需要更多的工作来评估序列间和平台间的差异性，从而更好地应用于临床。

 

6.脾-肝弹性成像指数有助于鉴别门静脉高压患者的门静脉窦血管病和肝硬化

Ferreira-Silva J, Gaspar R, Liberal R, et al. Splenic-hepatic elastography index is useful in differentiating between porto-sinusoidal vascular disease and cirrhosis in patients with portal hypertension. Dig Liver Dis 2022.

 

在门静脉高压（PH）患者中，门脉窦性血管疾病（PSVD）和肝硬化之间的鉴别诊断有一定的难度。近日，来自葡萄牙波尔图波尔图大学医学院的Ferreira-Silva J等人评价了SSM/LSM指数在PSVD诊断中的诊断准确性，相关内容发表在Dig Liver Dis杂志上。

 

该前瞻性研究对44例PSVD患者和44例肝硬化患者进行了分析。研究者对患者进行瞬时肝脾弹性成像检测，计算脾脏硬度测量值（SSM）与肝脏硬度测量值（LSM）的比值。评价SSM/LSM与PSVD诊断间的关系。

 

结果显示，患者的中位年龄57.5岁（IQR 49.0～64.5岁），男性占66.3%。PSVD患者中位SSM为59.4（33.5~77.7）kPa，中位LSM为6.2（5.2~10.2）kPa，中位SSM/LSM为5.62（3.15~9.68）。在肝硬化患者中，中位SSM为47.3（24.3～60.3）kPa，中位LSM为27.8（17.7~53.9）kPa，中位SSM/LSM为1.55（1.06~3.24）。SSM/LSM AUROC为0.940（P<0.001）。以2为临界值，获得的PSVD诊断的敏感性（86.5%）、特异性（92.7%）和准确性（89.7%）良好。

 

因此，SSM/LSM指数对肝硬化和PSVD的鉴别诊断有一定的价值。使用截断值2，诊断PSVD具有良好的敏感性和特异性。

 

 

简评丨张明鑫

西安医学院第一附属医院消化内科

 

窦性血管性肝病（porto-sinusoidal vascular liver disease，PSVD）是由血管性肝病兴趣组（Vascular Liver Disease Interest Group，VALDIG）新近从病理组织学角度提出的在无肝硬化情况下，伴或不伴有门静脉高压的典型组织学改变的描述性诊断。PSVD的诊断依赖肝活检，但门静脉高压大多源于肝硬化而非PSVD，因此PSVD常被误诊为肝硬化。

 

既往已有利用瞬时弹性成像（FibroScan）测量肝脏硬度（LSM）进行肝硬化和PSVD的无创识别的报道，LSM<10 kpa可提示门静脉高压患者存在PSVD，而当LSM>20 kPa时，患者存在PSVD的可能性很小。但对于10-20 kPa的灰区，LSM诊断敏感性不足（25%）。脾脏硬度（SSM）近来已用于评估慢性肝病患者的门脉高压，但其在PSVD中的应用未见报道。

 

本研究通过对酒精性肝硬化和PSVD病例中LSM、SSM以及LSM/SSM比值的相关分析发现，对于门脉高压的患者，LSM、SSM和LSM/SSM比值均可以用于鉴别PSVD和肝硬化；而相较于LSM和SSM，两者的比值（LSM/SSM）具有更好的诊断效能，尤其是LSM结果为10-20 kPa的灰区患者。但本研究也存在一定局限性，如：样本量过小（两组病例均仅有44例）、未直接进行门脉压力的测定以及仅对比了酒精相关的肝硬化。因此尚需LSM/SSM比值的诊断效能在更大样本和不同病因肝硬化患者中进一步证实。

 

 

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