慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者免疫耐受期的判定、治疗及预后目前仍存在不同研究结果。有必要对免疫耐受期现状、背景、争议及抗病毒治疗效果进行回顾和探讨，追踪不确定期与肝细胞癌（HCC）发生风险、抗病毒治疗干预后的效果等新近相关文献，为免疫耐受期、不确定期HBV感染者的诊疗提供一些思路。

 

2022年12月2日，延安大学附属医院感染病科徐光华教授在第八届“丝路肝病论坛”暨2022西安医学会肝病学分会学术年会暨国家级医学继续教育项目学习班上，总结了慢性乙型肝炎（CHB）免疫耐受期和不确定期抗病毒治疗的最新进展，并提出“认识慢性HBV感染不确定期，力求早诊早治”的建议。《国际肝病》特此报道，报告精彩内容分享如下。

 

1、免疫耐受期的甄别、现状与背景

 

各大权威指南（包括2015 APASL、2017 EASL、2018 AASLD、2019中国慢乙肝防治指南）对免疫耐受期的定义存在差异，其中HBeAg阳性，HBV DNA＞10⁶ IU/ml～10⁷ IU/ml基本一致，HBsAg仅2019中国慢乙肝防治指南中明确为HBsAg>1×10⁴ IU/ml，ALT治疗阈值趋于低水平但有差异，是否需要抗病毒治疗，各大指南的意见也不尽相同，只有2017 EASL及2019中国慢乙肝防治指南附条件推荐抗病毒治疗。

 

研究提示CHB患者自然进展为代偿期肝硬化的年发生率为2%～10%，由此推测10年发生率可达20%～100%，HBeAg阳性及HBV持续复制是病情进展的危险因素；CHB非肝硬化患者进展为HCC的年发生率为0.5%～1%，CHB肝硬化患者进展为HCC是前者的6倍，高HBsAg水平及HBV持续复制是CHB患者进展为HCC的危险因素；有数据表明我国乙肝病毒重叠戊肝病毒感染导致的肝衰竭发生率为34.7%、病死率为13.8%，显著高于单一HBV感染。

 

全球HBsAg流行率3.9%，我国为6.1%，大约是全球的1.5倍；全球免疫耐受期患者人数估计5940万例，我国大约1584万例，约占全球的1/4。徐光华教授团队初步探索了20岁以下、20～40岁、40岁以上慢性HBV感染人群各期（免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、免疫逃逸期）的发生率，结果显示免疫耐受期占比分别为86%、28%、10%。这提示，随着年龄的增长，免疫耐受期患者在CHB自然史中所占比例呈梯度下降，主要集中于青壮年群组。

 

此外，团队通过肝组织穿刺活检确认免疫耐受期，力求识别真正的免疫耐受期，结果显示免疫耐受期组的免疫、病毒学指标（HBsAg 4.46±0.57 lgIU/ml，HBeAg 2.98±0.48 lg S/CO，HBV DNA 8.03±0.93lgIU/ml）与免疫耐受期误判组（或称为不确定期）（HBsAg 3.93±0.67lgIU/ml，HBeAg 2.44±0.82 lg S/CO，HBV DNA 7.47±1.39lgIU/ml）差异均有统计学意义

 

2、免疫耐受期抗病毒治疗的争议

 

对于免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗，目前仍然存在争议。早在2006年，中国台湾前瞻性队列研究（REVEAL-HBV）提示，HBV DNA水平与HCC、肝硬化发生风险成正相关。Mason WS研究发现免疫耐受期与免疫活动期一样，存在明显的HBV DNA整合、克隆性肝细胞增殖，会增加HCC发生风险。

 

韩国峨山医学中心2017年一项队列研究纳入了HBeAg阳性、HBV DNA≥2.0×10⁵ IU/ml、初治、非肝硬化CHB 患者，一共入组了4535例患者。其中免疫耐受期（ALT<1×ULN）413例，免疫活动期（ALT>2×ULN）1497例，轻度活动期患者（ALT=1～2×UNL）1141例，得出未治疗的免疫耐受期患者肝癌、死亡或抑制发生率显著高于治疗的免疫活动期患者，该研究中多因素分析显示，与治疗的免疫活动期患者相比，未治疗的免疫耐受期患者具有更高的累积肝癌发生率和死亡或移植发生率，用真实世界数据彰显了免疫耐受期发生HCC的风险。

 

此外，研究提示免疫耐受期是存在病毒特异性T细胞应答的，但机体很难达到病毒清除或绝对抑制，主要原因之一为T细胞耗竭。HBV抗原及病毒载量的增加，刺激T细胞表面PD-1、TIM-3、CTLA-4、CD244（2B4）等复合抑制受体表达增多，使T细胞反应性明显下降，导致T细胞失去增殖和效应功能，IL-2、TNF-α和IFN-γ等细胞因子生产减少，HBV持续感染最终甚至引起T细胞凋亡发生。

 

我国、印度及美国的回顾性及前瞻性研究均提示，免疫耐受期患者若行肝穿刺活检术及病理检查，可发现有相当比例的患者有显著的炎症和（或）纤维化；很多研究也表明，早期实现HBsAg清除可显著降低HCC风险。

 

综上所述，免疫耐受期患者接受抗病毒治疗能阻断病情进展至肝硬化、HCC，且耐药发生率低，无严重不良副作用。2016年WHO提出到2030年使病毒性肝炎的发病率减少90%、相关死亡率减少65%，也要求我们应尽早治疗CHB。

 

但是，2020年Aliment Pharmacol Ther杂志发表的一项研究却提示，免疫耐受期患者有极低的HCC发展风险，提出依据HBV DNA、ALT水平和纤维化程度，仔细确定真正的CHB免疫耐受期，谨慎考虑抗病毒治疗。此外，Mi young Jeon等人研究发现，FIB-4<1.45的免疫耐受期组中，HCC的风险可以忽略不计，而FIB-4≥1.45的未治疗免疫耐受期组存在较高的HCC风险，应建立适当的抗病毒治疗标准。

 

3、免疫耐受期抗病毒治疗的研究探索

 

2018年，解放军总医院第五医学中心开展的一项开放标签、随机对照研究对1岁9个月至16岁免疫耐受期患者进行了评估，结果显示抗病毒治疗组对比未治疗组，其干扰素和拉米夫定的序贯/联合治疗可明显提高儿童免疫耐受期患者的病毒学和血清学应答率。

 

针对免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗的争议，徐光华教授团队也进行了相关探索，共招募330例于2013至2018年在延安大学附属医院经肝活检确诊的CHB初治患者，最终纳入171例患者，并根据ALT和肝活检结果将其分为免疫耐受期、轻度活动和免疫活动期，进而分为治疗组与非治疗组。主要疗效指标包括病毒学应答、HBeAg血清学转换、ALT正常化和肝硬度检测正常化。与非抗病毒治疗组比较，免疫耐受期治疗组与轻度活动、免疫活动期组一样，其主要和次要疗效指标均有所改善。

 

4、认识慢性HBV感染不确定期，力求早诊早治

 

2022版《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家意见》提出，对于HBV DNA阳性的患者，只要满足以下条件之一，就建议抗病毒治疗：①＞30岁；②有乙肝肝硬化或HCC家族史；③无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化。此外，对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的“不确定期”，也建议抗病毒治疗，其中包括对免疫耐受期患者的抗病毒治疗。

 

2021年Daniel Q Huang 等人的研究中，依据2018 AASLD指南将不符合免疫耐受期、免疫活动期（HBeAg+/-）及非活动期诊断标准的患者，划归为不确定期（表1），发现约40%慢性HBV感染系不确定期，与非活动期相比不确定期HCC发生风险升高14倍，45岁以上可达18倍。今年AASLD年会多中心回顾性研究提示，抗病毒治疗不确定期CHB 267例，随访15年，与247例非治疗组相比，无论是总体比较，还是据HBV DNA>1000 IU/ml、年龄>35岁分层比较，治疗均使HCC发生风险降低，可达到70%。

 

表1. 据2018 AASLD指南标准定义CHB不确定期

 

小    结

 

总体而言，国内外指南关于免疫耐受期的推荐意见大同小异。多项研究表明HBV DNA阳性、ALT正常的患者并非完全处于非活动期，长期监测提示仍有较高风险进展至显著肝纤维化、肝硬化甚至HCC；对比未治疗组，这些患者尽早接受抗病毒治疗可获得较高的病毒学应答率，并可使生化学、免疫学和肝硬度值得到改善；注重不确定期抗病毒治疗可显著降低HCC发生风险。全面认识慢性HBV感染自然史，全生命周期管理CHB患者，可助力我国早日达成WHO 2030目标。

 

参考文献：

 

1.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版) [J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(12): 93861.

 

2.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.Journal of Hepatology 2017(67):370–398.

 

3. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance [J]. Hepatology (Baltimore, Md), 2018, 67(4): 1560-1599.

 

4. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):1-98.

 

5.庄辉.全球和我国 HBV 感染免疫耐受期患者人数估计更正说明［J］.临床肝胆病杂志,2021,37( 4):785-786．

 

6.Mason, W.S,et al.HBV DNA Integration and Clonal Hepatocyte Expansion in Chronic Hepatitis B Patients Considered Immune Tolerant.Gastroenterology, 2016.Nov;151(5):986-998.e4.

 

7.Jeon MY,etal. Negligible risks of hepatocellular carcinoma during biomarker-defined immune-tolerant phase for patients with chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol. 2021 Apr; 27 (2): 295-304.

 

8.B Ye et al.T-cell exhaustion in chronic HBV infections ,Cell Death and Disease (2015) 6, e1694.

 

9.Yang H, Bae SH,et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance. J Hepatol. 2022 Sep;77(3):632-641.

 

10.Liu N, et al. Efficacy of Antiviral Treatment in Liver Biopsy-Proven Immune-Tolerant Chronic Hepatitis B Patients: A Retrospective Cohort Study. Front Med (Lausanne). 2021 Apr 8;8:655530.

 

11.Huang DQ,et al. Natural History and Hepatocellular Carcinoma Risk in Untreated Chronic Hepatitis B Patients With Indeterminate Phase. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Aug;20(8):1803-1812.e5.

 

 

专家简介

 

徐光华

 

教授  主任医师  研究生导师

 

延大附院  首届名医  

 

延安大学肝病防治研究所 副所长

 

延安市肝病专业委员会 主任委员

 

西安市肝病专业委员会 副主任委员

 

陕西省感染病医师协会 副会长

 

陕西省保健协会肝病防治专委会 重肝学组 副组长

 

陕西省感染病专业委员会 常务委员

 

陕西省临床基因检测质控中心专家委员会 委员

 

教育部学位与研究生教育发展中心论文评审专家

 

中国研究型医院学会肝病专业委员会 委员

 

延大附院感染病科及其教研室主任（1992至2020年）

 

延安市感染病专业委员会（一、二届）主任委员

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。