肝病年会丨《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》更新要点详解
——  作者:    时间:2023-01-08     阅读数: 178

编者按：新年伊始，邂逅一场学术的浪漫。2023年1月6日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办、厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在“海上花园”厦门如期举行。在万顷碧波背景里，在翩跹白鹭陪伴中，领域大咖齐聚一堂，回归学术会议本真，全方位展现肝病领域的最新成就和发展趋势。
 
会上，备受瞩目的乙型肝炎防治指南和丙型肝炎防治指南召开征求意见会。首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授和北京大学人民医院饶慧瑛教授分别汇报了乙肝指南和丙肝指南的修订进展。《国际肝病》特此报道，整理《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》的33条推荐意见，详解新版指南相比2019年版的更新要点，供读者学习参考。
 
 
据悉，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》修订工作由中华医学会肝病学分会和感染病学分会牵头，于2022年7月28日世界肝炎日正式启动，共进行国内专家正式讨论会6次，修改15稿，才得以成形。目前《指南》正文3.3万字，33条推荐意见，210条文献，共17个类别，分别是：流行病学和预防，病原学，自然史和发病机制，实验室检查，肝纤维化无创诊断技术，影像学诊断，病理学诊断，临床诊断，治疗目标，抗病毒治疗的适应证，NAs治疗，干扰素-α治疗，临床治愈类新药（新增），其他治疗，慢性HBV感染者的监测和随访管理，特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，尚待研究和解决的临床问题。
 
新版指南倡导更积极地筛查，更积极地抗病毒治疗，主要更新包括：（1）流行病学：更新数据，将WHO 2030目标写入；（2）预防：扩大筛查，母婴阻断；（3）自然史：优化分期，加入“不确定期”；（4）实验室检测：高灵敏HBV DNA，新型标志物；（5）适应证：扩大抗病毒治疗，包括家族史、年龄、疾病进展风险；（6）治疗：优势人群临床治愈，新药的新进展；（7）特殊人群：新增低病毒血症，加入靶向治疗人群，强调对儿童特别是儿童免疫耐受期的患者进行治疗。
 

 
2019版与2022版指南对比
 
更新一：预防
 
1
预防：母婴阻断
 
推荐意见1：
 
对HBsAg阴性母亲的新生儿，应在出生后12 h内尽早接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗 (A1)。危重症新生儿，如超低体质量儿（<1 000 g）、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗（A1）。
 
更新要点：新增推荐HBsAg阴性母亲的危重新生儿，如超低体重儿、严重出生障碍等，在生命体征稳定后，尽早接种第一剂乙肝疫苗。
 
推荐意见2：
 
对HBsAg阳性或不详母亲的新生儿，应在出生后12 h内尽早注射一剂次100 IU HBIG，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。在1、6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（A1）。建议对HBsAg阳性或不详母亲所生儿童，于接种第3剂乙型肝炎疫苗后1～2个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs< 10 mIU/ml，可按0、1、6个月免疫程序再接种3剂乙型肝炎疫苗；若HBsAg阳性，为免疫失败，应定期监测（A1）。
 
更新要点：新增说明将HBsAg情况不详母亲的新生儿视作HBsAg阳性来处理，尽早的在出生12小时内尽早接种1剂次的100 IU HBIG。
 
推荐意见3：
 
HBsAg阳性或不详母亲的早产儿、低体质量儿（< 2 500 g）也应在出生后12 h内尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗和HBIG。早产儿或低体质量儿满1月龄后，再按0、1、6个月程序完成3剂次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。
 
更新要点：新增低体质量儿定义，即＜2500 g。同样新增说明将HBsAg情况不详母亲的新生儿视作HBsAg阳性来处理，推荐早产儿和低体质量儿在出生后12小时内尽早接种第1剂乙肝疫苗和HBIG。
 
2
预防：新生儿
 
推荐意见4：
 
新生儿在出生12 h内接种了乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)。
 
更新要点：新生儿（哺乳）部分没有修订，与2019版一致。
 
3
预防：儿童
 
推荐意见5：
 
对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗的儿童，应及时进行补种。第1剂与第2剂间隔时间应≥ 28 d，第2剂与第3剂间隔应≥ 60 d（A1）。
 
更新要点：儿童（疫苗补种）部分没有修订，与2019版一致。
 
4
预防：成人
 
推荐意见6：
 
对于免疫功能低下或无应答的成人，应增加疫苗接种剂量（如60 μg）或剂次；对3针免疫程序无应答者，可再接种1针60 μg或3针20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
 
更新要点：成人（疫苗补种）部分没有修订，与2019版一致。
 
5
预防：意外暴露
 
推荐意见7：
 
意外暴露于HBV者可按照以下方法处理：
 
①在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用等渗盐水冲洗，然后用消毒液处理（A1）。
 
②应立即检测HBV DNA、HBsAg，3～6个月后复查（A1）。
 
③如接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性（抗-HBs≥10 mIU/ml）者，可不再接种乙型肝炎疫苗。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs< 10 mIU/ ml或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG 200～400 IU，同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗（20 μg），于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗（20 μg）（A1）。
 
更新要点：意外暴露部分没有修订，与2019版一致。
 
6
预防：筛查
 
推荐意见8：
 
在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应该进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查。对一般人群均应该进行HBsAg筛查，特别是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物、抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）药物治疗者等，以及孕妇和育龄期、备孕期女性（B1）。
 
更新要点：这部分修订较多，筛查由“鼓励”调整为“应该”，强调加强一般人群的筛查。基于WHO 2030目标和我国乙肝防治现状，本次指南修订希望传递更积极地筛查和更积极地抗病毒治疗理念。
 
更新二：自然史
 
修改命名：
 
目前国内外指南对于自然史4期的命名有所不同，新版指南根据整个疾病特点，将4期重新命名，分别是HBeAg阳性慢性HBV感染（既往称免疫耐受期、慢性HBV携带状态）、HBeAg阳性CHB（既往称免疫清除期、免疫活动期）、HBeAg阴性慢性HBV感染（既往称免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态）和HBeAg阴性CHB（也称再活动期），详见下图。
 
（引自报告幻灯）
 
对表2进行命名和项目的修改：
 
项目从乙肝5项删减为3个病毒学标志物，同时调整ALT和HBV DNA的相关定义，详见下图。
 
（引自报告幻灯）
 
新增不确定期描述：
 
具体阐述了不确定期涵盖哪些人群，及其疾病进展相对风险，详见下图。
 
（引自报告幻灯）
 
更新三：实验室检查
 
推荐意见9：
 
对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV DNA检测方法（定量下限为10～20 IU/ml）（A1）。
 
更新要点：该条推荐意见为新增内容。倡导积极筛查的理念，希望更广范围地筛查HBsAg，同时强调采用更灵敏的HBV DNA检测方法进行筛查。
 
更新四：临床诊断
 
正文部分对应自然史命名更新，调整了HBV DNA的相关定义。新增无创指标用于判断明显纤维化，详见下图。
 
（引自报告幻灯）
 
更新五：抗病毒治疗的适应证
 
正文部分调整ALT治疗阈值相关描述：
 
ALT治疗阈值目前仍难达成共识，故推荐意见中继续保留“ALT持续异常”的描述。但是从扩大治疗，提高治疗覆盖率的角度，指南修订专家建议降低ALT的治疗阈值，以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡。
 
（引自报告幻灯）
 
推荐意见10：
 
对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常（>ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗（B1）。
 
更新要点：这部分没有更新，与2019版一致。
 
推荐意见11：
 
对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史（B1）；（2）年龄> 30岁（B1）；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥ 2）或纤维化（S≥2）（B1）；（4）HBV相关肝外表现（如 HBV相关性肾小球肾炎等）（B1）。
 
更新要点：将“有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史”和“年龄＞30岁”作为两个独立的危险因素，扩大了抗病毒治疗的适应证，体现了更积极地抗病毒治疗的理念。
 
推荐意见12：
 
对于血清HBV DNA阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，建议抗病毒治疗（A1）。
 
更新要点：这部分没有更新，与2019版一致。
 
正文部分更新抗病毒治疗适应证路线图，详见下图：
 
（引自报告幻灯）
 
更新六：NAs治疗
 
正文部分补充关于TDF、ETV降低HCC风险比较的描述，详见下图：
 
（引自报告幻灯）
 
1
治疗：HBeAg阳性CHB
 
推荐意见13：
 
HBeAg阳性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治疗（A1）。大多数患者需要长期用药。如因各种原因希望停药，治疗1年HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，且HBsAg< 200 IU/ml，可尝试停药，但应严密监测，延长疗程可减少复发（B1）。
 
更新要点：对于HBeAg阳性患者的治疗，由“采用”NAs调整为“首选”NAs，新增推荐TMF。新增“大多数患者需要长期用药”的描述，强调长期用药的重要性。在停药方面，新增建议再HBsAg＜200 IU/ml后再尝试停药，且需要密切监测。
 
推荐意见14：
 
HBeAg阳性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗24周时，若HBV DNA下降< 2 log10 IU/ml且HBsAg定量> 2 × 104 IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（A1）。Peg-IFN-α有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。
 
更新要点：Peg-IFN-α治疗由“采用”调整为“也可采用”，其他内容与2019年版一致。
 
2
治疗：HBeAg阴性CHB
 
推荐意见15：
 
HBeAg阴性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治疗（A1）。建议HBsAg消失和/或出现抗-HBs，且HBV DNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访（B1）。
 
更新要点：同样，对于HBeAg阴性患者的治疗，由“采用”NAs调整为“首选”NAs，新增推荐TMF。停药建议由“HBsAg消失”调整为“HBsAg消失和/或出现抗-HBs”，并强调巩固治疗6个月后仍检测不到HBV DNA者方可停药随访。
 
推荐意见16：
 
HBeAg阴性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗12周时，若HBV DNA下降<2 log10 IU/ml，或HBsAg定量下降<1 log10 IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）。有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。
 
更新要点：同样，Peg-IFN-α治疗由“采用”调整为“也可采用”，其他内容与2019年版一致。
 
3
治疗：干扰素（优势人群）
 
推荐意见17：
 
在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBV DNA< 定量检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg< 1 500 IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗，以追求临床治愈。治疗24周后，若HBsAg< 200 IU/ml或下降> 1 log10 IU/ml，建议继续NAs联合Peg-IFN-α治疗至48～96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥ 200 IU/ml，可考虑停用Peg-IFN-α，继续NAs治疗（B2）。
 
更新要点：该条推荐意见为新增内容。根据近三年来我国专家探索可能获得治愈患者的相关研究进行推荐。
 
4
治疗：代偿期肝硬化
 
推荐意见18：
 
代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF、TAF进行长期抗病毒治疗，或采用Peg-IFN-α治疗，但需密切监测相关不良反应（A1）。
 
更新要点：新增强调长期抗病毒治疗，其他内容与2019版一致。
 
5
治疗：失代偿期肝硬化
 
推荐意见19：
 
失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用Peg-IFN-α治疗（A1），若必要可以应用TAF治疗（B1）。
 
更新要点：“若必要可以应用TAF治疗”的证据等级和推荐强度由C1提升为B1，其他内容与2019版一致。
 
更新七：临床治愈类新药
 
正文新增临床治愈类新药内容，详见下图：
 
（引自报告幻灯）
 
更新八：监测和随访管理
 
正文新增肝癌的筛查与监测内容，详见下图：
 
（引自报告幻灯）
 
更新九：特殊人群
 
1
特殊人群：应答不佳和低病毒血症
 
推荐意见20：
 
CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA仍可检出者（HBV DNA> 20 IU/ml），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV , 或两种药物联合使用）（B1）。也可以联合Peg-IFN-α治疗（B1）。
 
更新要点：将低病毒血症新增至第一类特殊人群，新增TMF用于应答不佳和低病毒血症患者。将 “HBV DNA＞2×103 IU/ml”应答不佳调整为低病毒血症“HBV DNA仍可检出者（HBV DNA> 20 IU/ml）”，因为目前认为低病毒血症也有疾病进展的风险。
 
推荐意见21：
 
乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA仍可检出（HBV DNA> 20 IU/ml），排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2) 。
 
更新要点：同样，将“HBV DNA＞2×103 IU/ml”调整为“HBV DNA仍可检出者（HBV DNA> 20 IU/ml）”。
 
2
特殊人群：化疗及靶免
 
推荐意见22：
 
所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和/或HBV DNA（A1）。对于HBsAg和/或HBV DNA 阳性者，在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化/肝硬化，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（B1）。
 
更新要点：新增靶向药物人群，强调对靶向药物治疗人群的的筛查和监测。
 
3
特殊人群：妊娠
 
推荐意见23：
 
慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，在充分沟通并知情同意后，可以使用TDF治疗（B1）。必要时（如合并肾功能不全）可考虑使用TAF治疗（B2）。
 
更新要点：妊娠（初治）部分新增“必要时（如合并肾功能不全）可考虑使用TAF治疗”的推荐意见。
 
推荐意见24：
 
抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若使用TDF治疗，建议继续妊娠；若使用ETV，可不终止妊娠，建议换用TDF治疗（B1）。若应用干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若继续妊娠应换用TDF治疗（C2）。
 
更新要点：妊娠（治疗中）部分的推荐意见没有更新，与2019版一致。
 
推荐意见25：
 
妊娠中后期HBV DNA定量> 2×105 IU/ ml，在充分沟通并知情同意的基础上，可于妊娠第24～28周开始应用 TDF抗病毒治疗（A1）。建议HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母亲于产后可考虑即刻或1～3个月时停药，停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和HBV DNA等指标，直至产后6个月，发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗（A2）；HBeAg阳性或阴性CHB母亲，在充分沟通和知情同意的基础上，产后可继续治疗。应用TDF治疗，母乳喂养不是禁忌证（C2）。
 
更新要点：妊娠（中后期）的抗病毒治疗用药中，去掉了LdT，不再推荐。将“免疫耐受期”更名为“HBeAg阳性慢性HBV感染者”。新增“HBeAg阳性或阴性CHB母亲，在充分沟通和知情同意的基础上，产后可继续治疗”。
 
4
特殊人群：儿童
 
推荐意见26：
 
对于进展期肝病或肝硬化患儿，无论年龄大小均应及时进行抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题。1岁及以上儿童可考虑普通干扰素α治疗，2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a，12岁及以上儿童可选用TAF治疗（A1）。
 
更新要点：儿童（进展期）部分新增“无论年龄大小均”描述，强调进展期肝病或肝硬化患儿应及时接受抗病毒治疗。
 
推荐意见27：
 
免疫耐受期患儿（ALT< ULN）需进行肝组织学评估，对于肝脏组织学分级G≥1的患儿应该抗病毒治疗（B1）；而对于年龄1～7岁的免疫耐受期患儿，即使缺少肝组织学检测证据，也可考虑抗病毒治疗。使用抗病毒药物和方案参照儿童进展期CHB。启动治疗前需与监护人充分沟通，获得知情同意（C1）。
 
更新要点：儿童（免疫耐受期）的推荐意见为新增内容。基于国内循证医学证据进行修订。
 
5
特殊人群：慢性肾病、肾功能不全
 
推荐意见28：
 
慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，不建议应用ADV或TDF（B1）。对于存在肾脏功能损伤高危风险的CHB患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改用ETV或TAF（B1）。
 
更新要点：对于慢性肾病、肾功能不全的特殊人群，不再推荐采用LdT进行抗病毒治疗。
 
6
特殊人群：HBV和HCV合并感染
 
推荐意见29：
 
HCV和HBV合并感染者应用DAA治疗HCV时，若HBsAg阳性，需给予NAs治疗以预防HBV再激活，DAA治疗结束12周后，可考虑停止NAs 治疗（B2）；HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA期间，需密切监测HBV DNA和HBsAg定量，如HBsAg阳转，建议应用NAs治疗（B2）。
 
更新要点：对于HBV和HCV合并感染者，由“阳转”调整为“HBsAg阳转”。
 
7
特殊人群：HBV和HIV合并感染
 
推荐意见30：
 
HBV和HIV合并感染者，建议选择对HIV和HBV均有效的抗病毒药物组合，同时选择两种抗HBV活性的药物（A1）。
 
更新要点：对于HBV和HIV合并感染者，新增“同时选择两种抗HBV活性的药物”。
 
8
特殊人群：肝衰竭
 
推荐意见31：
 
HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。
 
更新要点：肝衰竭部分的推荐意见没有更新，与2019版一致。
 
9
特殊人群：HCC
 
推荐意见32：
 
HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗（A1）。
 
更新要点：HCC部分的推荐意见没有更新，与2019版一致。
 
10
特殊人群：肝移植
 
推荐意见33：
 
因HBV相关感染进行肝移植患者，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗（A1）。
 
更新要点：肝移植部分的推荐意见没有更新，与2019版一致。
 
更新十：尚待研究和解决的临床问题
 
提出了尚待解决的九大临床问题，如下：
 
1、探索和研发能准确反映慢性HBV感染自然史或疾病进展阶段的新型标志物。
 
2、探索在人群中开展大规模HBV检测实施模式，以发现并治疗尽可能多的现存HBV感染者。
 
3、探索大规模治疗甚至“全部治疗”HBV感染者的可行性及成本效益比。
 
4、探索合并脂肪肝对HBV感染者抗病毒治疗效果及HCC发生的影响。
 
5、探索在各级医疗体系中进行疾病全程管理的新模式，以提高治疗规范性和依从性。
 
6、探索如何利用真实世界数据，以评价已上市药物的长期安全性、疗效及成本效益比。
 
7、探索采用现有药物在优势人群（特别是经治人群）中实现临床治愈的效果和成本效益比。
 
8、探索HBV感染的病毒学及免疫学新机制，发现有助于实现临床治愈的新靶点。
 
9、探索采用新型临床试验设计和组织管理模式，HBV新药临床试验助力临床治愈新药。
 
注：上述推荐意见和更新要点根据尤红教授会上分享整理，最终内容请以正式发表版本为准。
 
 
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