2型糖尿病（T2DM）和肝硬化是两种常见慢性疾病，每年分别造成全球500万人和120万人死亡。T2DM是各种病因的慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素，而肝硬化对糖代谢的影响也会诱发糖尿病（肝硬化相关糖尿病）。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是当前慢性肝病的主要病因，NAFLD与T2DM互为因果，合并T2DM的NAFLD患者肝硬化发病率增高。肝硬化患者糖尿病的诊断、分型和治疗与无肝硬化的糖尿病患者存在较大的差异。

 

鉴于此背景，2022年中国医药生物技术协会慢病管理分会组织相关领域专家制定并发布了《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》，旨在为肝硬化合并糖尿病患者的健康教育、规范化诊疗及科学研究提供专业化的指导。

 

2023年1月7日，在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，通讯作者之一、中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员、上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授从肝硬化患者糖尿病患病率及转归影响、肝硬化患者糖尿病的分型、肝硬化患者高血糖的诊断和监测，以及肝硬化患者降血糖药物的选择四大方面对共识进行了解读。

 

范建高教授在年会现场作主题报告

 

一、肝硬化患者糖尿病患病率及转归影响

 

图1. 推荐意见1-2

 

肝硬化会影响糖代谢。研究表明，大约只有30%肝硬化患者糖代谢功能正常。利用连续血糖监测技术发现几乎所有肝硬化患者都有糖耐量异常或糖尿病。由于肝硬化的病因、肝病严重程度和糖尿病诊断方法的差异，文献报道的肝硬化患者糖尿病患病率差异较大，介于14%～71%。一项纳入8项研究共9705例患者的系统综述显示肝硬化患者糖尿病患病率为30.7%，95%置信区间（CI）为27.9%～33.5%，其中NAFLD相关肝硬化、隐源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分别为56%、51%、32%和27%。

 

图2. 肝硬化患者糖尿病的患病率

 

糖尿病会促进慢性肝病肝纤维化进展和肝细胞癌（HCC）的发病风险，其影响肝硬化患者转归的主要因素包括：

 

1

激活肝星状细胞：高血糖和胰岛素可以促进肝星状细胞过度表达关键的纤维化基因结缔组织生长因子，促进晚期糖基化终产物的积累，进而激活肝星状细胞；

 

2

炎症：间接数据表明，与胰岛素抵抗和糖尿病相关的全身炎症可能导致肝纤维化的进展；

 

3

凋亡：与胰岛素抵抗相关的胰岛素受体途径失调促进肝细胞凋亡；

 

4

血管生成：来源于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究发现，与糖尿病诱发的肾脏病和视网膜病变等器官组织的血管生成相似，糖尿病也促进肝脏的新生血管生成，继而促进肝纤维化，且新生血管与胰岛素抵抗以及肝纤维化之间存在正相关；

 

5

肝窦内皮细胞毛细血管化：对糖尿病患者行肝活检观察到DISSE间隙中细胞外基质沉积增加，表明肝窦毛细血管化可能会促进糖尿病患者肝纤维化程度加剧。此外，糖尿病还会增加肝硬化患者细菌感染发生率，导致败血症、肝衰竭、肝肾综合征和食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症及其死亡风险增加。

 

大量文献均证实与无糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并发症（包括HCC风险）以及肝病相关死亡率和全因死亡率均显著增高。新加坡华人健康队列研究前瞻性跟踪了63 275例45～74岁居民，在平均随访16.9年后，其中133例死于肝硬化，糖尿病合并肝硬化相关死亡风险比为2.8（95%CI：2.04～3.83），病毒性肝炎肝硬化HR为2.20（95% CI：1.18～4.11），非病毒性肝炎相关肝硬化HR为3.06（95%CI：2.13～4.41），均显著增加。并且体重指数（BMI）＜23 kg/m2亚组糖尿病与非病毒性肝炎肝硬化死亡风险的关联（HR=7.11，95%CI：3.42～14.79）显著高于超重和肥胖亚组（HR=2.28，95%CI：1.20～4.35）。

 

图3. 糖尿病对肝硬化患者转归的影响

 

二、肝硬化患者糖尿病的分型

 

图4. 推荐意见3

 

在肝硬化患者糖尿病的临床分型方面，本共识具有2大亮点：

 

第一，本共识将NAFLD相关肝硬化合并T2DM单独列为一个亚型。与其他肝硬化患者不同，NAFLD相关肝硬化患者糖尿病的发病机制和临床特征与T2DM相似，因此可作为一个独立的类型。T2DM可以发生在NAFLD相关肝硬化之前或之后。

 

第二，本共识认为存在“肝源性糖尿病”（hepatogenous diabetes，HD）这一亚型。美国糖尿病学会（ADA）最新提出的糖尿病分型中并不包括肝源性糖尿病（HD）这一亚型。但鉴于以下3个原因：①肝硬化患者糖尿病患病率显著高于普通人群；②67%的肝硬化相关糖尿病在肝脏移植术后缓解；③肝硬化的病理生理学改变可以诱发高胰岛素血症、胰岛素抵抗和餐后高血糖，本共识认为存在HD这一亚型。

 

对于慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、酒精滥用和自身免疫性肝病等导致的肝硬化患者，如果T2DM发生于肝硬化之前就定义为肝硬化合并T2DM，否则就归类为HD。肝硬化患者糖尿病的分型及定义见表1。

 

表1. 肝硬化患者糖尿病的临床分型

 

三、肝硬化患者高血糖的诊断及监测

 

图5. 推荐意见4～10

 

肝硬化患者糖尿病管理的难点包括诊断和监测困难、认知障碍（肝性脑病）、胰岛素清除率降低和低血糖发生风险增高、药物代谢分布和排泄改变、营养不良和肌少症导致营养需求增加、肾功能不全常见，乳酸酸中毒风险增高、一些口服降糖药物有肝毒性等。

 

图6. 肝硬化患者糖尿病管理的难点

 

诊断和监测面临的主要困难是肝硬化患者空腹血糖（FPG）正常或偏低，以及糖化血给蛋白（HbA_1c）并不是准确反映血糖水平的良好指标。肝硬化患者仅根据FPG会漏诊20.7%的糖尿病。ADA建议，当HbA_1c≥6.5%即诊断为糖尿病，但是HbA_1c容易受到人体状态和多种疾病的影响。例如，饮酒可以独立于血糖变化而降低HbA_1c水平；HbA_1c水平与红细胞寿命成正相关，肝硬化患者因脾功能亢进、消化道出血、造血原料缺乏等导致贫血和HbA_1c降低，从而降低HbA_1c诊断糖尿病的敏感性。

 

HbA_1c也不适合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖监测，特别是合并贫血或肝功能明显损伤患者。HbA1c受到肝硬化本身和肝功能不全严重程度的影响，在Child-Pugh B级和C级患者，HbA_1c会低估真实血糖水平。2018年一项回归分析显示，与无肝硬化的糖尿病（DM-NoCirr）患者（R²=0.94）相比，合并肝硬化的糖尿病（DM-Cirr）患者（R²=0.52）中HbA_1c与连续血糖监测（CGM）之间的关联较差，并且果糖胺并未改善其在DM-Cirr （R²=0.31）患者中的关联。

 

图7. 诊断和监测的困境

 

因此，肝硬化合并糖尿病患者，特别是HD患者，需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。对于肝功能良好的非老年肝硬化患者，其血糖控制目标与无肝硬化的患者相同，共识建议遵循当前的T2DM管理指南（表2）。鉴于年龄≥65岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病，认知能力和自我管理能力下降，预期寿命较短，建议老年糖尿病患者以及肝功能损害明显的糖尿病患者应适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。

 

表2. 肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标 

a：接受磺脲类药物、格列奈类药物或胰岛素治疗的患者；b：①无糖尿病合并症患者的目标：HbA_1c<7.0%，无明显低血糖发生；②根据医师的判断和患者的偏好，如果能安全实现比HbA_1c<7%，更严格的目标，且无显著的低血糖或其他药物不良反应，则可能是可以接受的，甚至是有益的；③较宽松的HbA_1c目标（例如8%）可能适合预期寿命有限的患者或治疗的危害大于益处的患者。

 

2021年ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准”建议，对伴有慢性疾病的T2DM患者，HbA_1c目标可以设定为<8.0%，FPG和餐前血糖为5.0～8.3 mmol/L，血压<140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱（除非有禁忌证或不能耐受应用他汀），这一标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考（表3）。

 

表3. 老年T2DM患者血糖控制目标

 

四、肝硬化患者降血糖药物的选择

 

图8. 推荐意见11～20

 

对于肝硬化合并糖尿病患者应进行综合治疗。饮食和运动方面，肝硬化患者常有营养不良、肌少症和低血糖倾向，必须个体化管理生活方式。对于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推荐与无肝硬化者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病，但应保持适量的蛋白质摄入（每天1.2～1.5 g.kg-1理想体重）以减少肌少症性肥胖的发生风险。

 

合并营养不良或肌少症患者需进行营养支持，营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则，“夜间加餐”，并避免饥饿状态。代谢心血管疾病及其并发症的治疗，要综合考虑肝硬化患者的病因、肝功能和年龄等因素；他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、阿司匹林等有可能降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC发生风险，肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可安全使用这些药物。

 

降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则详见表4。此外，共识提出了肝硬化合并糖尿病患者血糖管理的流程，详见图9。

 

表4. 肝硬化合并糖尿病患根据肝功能选择降糖药物的基本原则

a：除外维格列汀，肝功能损伤是应用维格列汀的禁忌证；b：除外艾塞那肽和利司那肽，肝功能损伤是应用两者的禁忌证。

 

图9. 肝硬化合并糖尿病患者血糖管理的流程

a：该治疗仅在NAFLD患者进行了评估；b：这些药物已在NAFLD患者进行了评估，显示出对非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的改善；c：基础+餐时（速效）胰岛素；d：根除HCV后，直接作用的抗病毒药物已证明可改善短期和长期血糖控制；e：长期服用二甲双胍可显著降低肝脏相关并发症和肝细胞癌的发生率和死亡率。

 

五、问题与挑战

 

肝硬化合并的糖尿病，在诊断、分型、血糖控制目标、药物选择、改变生活方式等方面与普通人群的T2DM有所不同。肝病并发症发生率及肝病相关病死率显著升高。随着NAFLD患者疾病负担增加，这种复杂的临床情况将变得越来越常见，安全有效控制血糖无疑将有助于改善合并糖尿病的肝硬化患者的预后。然而，相关研究仍严重缺乏。

 

在肝硬化患者糖尿病的管理领域仍有很多问题亟待临床研究解决，主要包括：①适用于不同慢性肝病阶段特别是肝硬化患者诊断新发糖尿病的最佳方法；②肝硬化患者使用糖耐量试验（OGTT）筛查糖尿病的频率；③CGM技术在肝硬化患者血糖管理中的临床意义；④有效的血糖控制以及不同种类的降糖药物对肝硬化患者的自然史和肝脏疾病并发症的影响；⑤二甲双胍预防HCC的作用及其在中度肝损伤肝硬化患者中的获益/风险比；⑥GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在肝硬化合并糖尿病伴肝功能损伤患者中的有效性和安全性；以及⑦肝硬化合并糖尿病患者营养不良和肌少症的评估方法及其防治对策。

 

END

 

参考文献：

 

1. Lee WG, et al. Prevalence of diabetes in liver cirrhosis: a systematic review and meta?analysis[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2019;35(6): e3157.

 

2. Goh GB, et al. Association between diabetes mellitus and cirrhosis mortality: the Singapore Chinese Health Study. Liver Int. 2017 Feb;37(2):251-258.

 

3. Addepally NS, et al. Hemoglobin A1c Has Suboptimal Performance to Diagnose and Monitor Diabetes Mellitus in Patients with Cirrhosis. Dig Dis Sci. 2018 Dec;63(12):3498-3508.

 

4. American Diabetes Association. 12. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes-2021

 

5. 中国医药生物技术协会慢病管理分会. 肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识[J].中华糖尿病杂志,2022,14(8) : 749-763. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220624-00291.

 

 

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