编者按：慢性乙型肝炎（CHB）是影响我国人民健康的重大传染病，经过30多年的努力，我国在HBV预防方面取得了举世瞩目的成就。然而，由于我国既往感染HBV者众多，如何从源头上阻断HBV母婴传播的发生，进一步有效预防HBV母婴传播也成为大家关注的热点。2023年1月6日- 8日，中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在厦门隆重召开。会上，北京大学基础医学院庄辉院士针对“为什么指南不推荐TAF预防HBV母婴传播”的热点话题进行了专题报告。本刊特此将报告内容进行了编辑整理，以供广大读者学习交流。

 

庄院士在报告中指出，至今国外有关指南推荐预防HBV母婴传播的抗病毒药物均为TDF，而未推荐TAF。特别是2022年亚太肝病学会（APASL）和2020年世界卫生组织（WHO）颁布的预防HBV母婴传播指南[1,2]只推荐TDF，而未推荐TAF。

 

（引自报告幻灯）

 

众所周知，TAF于2016年获得美国FDA批准上市用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，至今已经有6年时间。然而，根据最新颁布的2022年APASL预防HBV母婴传播指南，目前仍需要提供关于HBV感染孕妇使用TAF预防HBV母婴传播的母婴安全性和有效性的数据^[1]。

 

（引自报告幻灯）

 

不仅如此，《美国管理慢性HBV感染治疗流程（2021年修订版）》也未推荐TAF预防HBV母婴传播[3]；而我国《2022版慢性乙型肝炎防治指南》（尚未最后定稿）也不推荐TAF预防HBV母婴传播。

 

根据美国抗逆转录病毒妊娠登记系统于2022年6月份发布的中期报告，目前尚不清楚TAF及其产物是否存在于母乳中，是否影响乳汁的分泌，并且对哺乳婴儿是否有影响；目前，也不清楚TAF是否存在于动物的乳汁中^[4]。因此，仍需要对TAF在哺乳期妇女中的安全性做进一步研究。鉴于此，APASL2022指南、亚洲专家综述和TAF处方信息均不建议哺乳期用TAF^[1,5,6]。

 

（引自报告幻灯）

 

庄院士进一步分析了国内外各大指南仅推荐TDF、而不推荐TAF用于预防HBV母婴传播的原因。他指出，TAF与TDF化学结构和在人体体内药物动力学不同。TAF与TDF分别为TFV的两个不同的前体药，两者均通过水解成为TFV，在细胞内磷酸化为二磷酸替诺福韦（TFV-DP）后，掺入病毒DNA链，阻断病毒复制，发挥抗病毒作用。

 

（引自报告幻灯）

 

由于TAF与TDF的化学结构不同，因此二者在体内的代谢途径也不同[7]。TDF在胃肠道和血液循环中水解为TFV，而TAF则以原型存在于血液循环中，在细胞中被水解为TFV。因此，有研究表明，血浆中TDF组的TFV浓度高于TAF，周围血单核细胞内TAF组的TFV浓度高于TDF^[8,9]。

 

（引自报告幻灯）

 

一项III期临床试验分析了TAF（n=7）和TDF（n=6）治疗的CHB患者间的药物动力学^[10]，结果表明，TAF组血浆TFV水平较TDF组低89%，在周围血单核细胞中TFV浓度较TDF组高7.6倍。另一项研究也同样表明，TAF组在血浆里面的浓度比TDF组低86%～91%，在细胞中的TFV浓度比TDF组高6.5倍^[11]。

 

同时，根据美国抗逆转录病毒妊娠登记系统2022年6月份发布的中期报告，孕期暴露TAF的出生缺陷流行率高^[4]。该系统入组人群为：使用抗逆转录病毒药物的孕妇，包括乙肝患者、艾滋病患者以及HIV暴露前或暴露后预防（HIV感染：89.6%，单纯HBV感染：3.9%）。至2020年7月31日，前瞻性招募24 876名孕妇，其中乙肝患者（合并或不合并HIV）1071例。受试者是自愿和被鼓励的，其信息通过医生预先（在发生妊娠结局之前）提供给注册机构，并随访确认妊娠结局。共收到来自70个国家的报告。报告主要来自美国（73.1%），中国（2.7%）。根据该系统2006年到2022年1月31日的最新数据显示，无论是在孕早期，还是孕中/晚期TAF组的出生缺陷流行率高于TDF组。

 

（引自报告幻灯）

 

最新的研究发现，TDF每日的剂量为300 mg，TAF为25 mg，TDF每日剂量大于TAF，但TDF乳汁中TFV浓度显著低于TAF^[12]。这是由于TDF几乎完全在母亲血浆内水解为TFV，然后被动或通过浓度梯度有高至低扩散至乳汁；而TAF极易分布至乳泡，表明TAF可由毛细管转移至乳腺的产乳细胞，在产乳细胞内代谢为TVF，最终代谢产物TFV易与母亲蛋白、脂肪和免疫球蛋白一起成为乳汁成分。

 

（引自报告幻灯）

 

根据庄院士介绍，截至目前关于TAF预防HBV母婴传播的研究仍比较缺乏，只有我国报告了5项研究结果，且均已在国外杂志上发表^[13-17]。其中，4项是前瞻性研究，一项为回顾性研究。上述5项研究的不足之处在于：均为中国报告，未见其他国家报道；样本量较小，对出生缺陷或畸形的检查缺乏多学科论证；未分析母亲乳汁和母婴血液中TFV的水平；随访时间较短（6～7个月）。

 

（引自报告幻灯）

 

小 结

 

到目前为止，国内外相关的指南包括2022年内最新颁布的指南，均不推荐应用TAF预防HBV母婴传播。研究发现，TAF细胞内活性代谢产物TFV较TDF高6.5～7.6倍，TAF组乳汁中活性代谢产物TFV水平高于TDF组，且孕期暴露TAF的出生缺陷流行率高于TDF，TAF能否用于预防HBV母婴传播尚需进一步研究。

 

参考文献：

 

1. Kumar M, Abbas Z, Azami M, et al. Asian Pacific Association for the Study of Liver (APASL) guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatol Int, 2022, 16(2):211-253.

 

2. WHO. Prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus: guidelines on antiviral prophylaxis in pregnancy, 2020:1–58.

 

3. Martin P, Nguyen MH, Dieterich DT, et al. Treatment algorithm for managing chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2021 update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022,20(8):1766-1775.

 

4. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. The antiretroviral pregnancy registry interim report. www.APRegistry.com

 

5. Charlton MR, Alam A, Shukla A, et al. An expert review on the use of tenofovir alafenamide for the treatment of chronic hepatitis B virus infection in Asia. J Gastroenterol, 2020, 55(9):811-823.

 

6.Gilead Sciences. Prescribing information: VIREAD (tenofovir disoproxil fumarate)  https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf?la=en

 

7.  Aloy B, Tazi I, Bagnis CI, et al. Is tenofovir alafenamide safer than tenofovir disoproxil fumarate for the kidneys? AIDS Rev, 2016,18(4):184-192.

 

8. Hu CY, Liu YM, Liu Y, et al. Pharmacokinetics and tolerability of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily: an open-label, single- and multiple-dose study in healthy Chinese subjects. Clin Ther, 2013,35(12):1884-1889.

 

9. Markowitz M, Zolopa A, Squires K, et al. Phase I/II study of the pharmacokinetics, safety and antiretroviral activity of tenofovir alafenamide, a new prodrug of the HIV reverse transcriptase inhibitor tenofovir, in HIV-infected adults. J Antimicrob Chemother, 2014,69(5):1362-1369.

 

10. Chan HL, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016,1(3):185-195.

 

11. Kayes T, Crane H, Symonds A, et al. Plasma and breast milk pharmacokinetics of tenofovir alafenamide in mothers with chronic hepatitis B infection. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 56(3):510-518.

 

12. Yang N, Zhou G, Cheng X, et al. Distribution evaluation of tenofovir in the breast milk of mothers with HBeAg-positive chronic HBV infection after treatment with tenofovir alafenamide and tenofovir disoproxil fumarate by a sensitive UPLC-MS/MS method. Front Pharmacol, 2021,12:734760.

 

13. Zeng QL, Yu ZJ, Ji F, et al. Tenofovir alafenamide to prevent perinatal hepatitis B transmission: A multicenter, prospective, observational study. Clin Infect Dis, 2021, 73(9):e3324-e3332.

 

14. Chen R, Zou J, Long L, et al. Safety and efficacy of tenofovir alafenamide fumarate in early-middle pregnancy for mothers with chronic hepatitis B. Front Med (Lausanne), 2022, 8:796901.

 

15. Zeng QL, Zhang HX, Zhang JY, et al. Tenofovir alafenamide for pregnant Chinese women with active chronic hepatitis B: A multicenter prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(12):2826-2837.e9.

 

16. Ding Y, Cao L, Zhu L, et al. Efficacy and safety of tenofovir alafenamide fumarate for preventing mother-to-child transmission of hepatitis B virus: a national cohort study. Aliment Pharmacol Ther, 2020, 52(8):1377-1386.

 

17. Han G, Zhou G, Sun T, et al. Tenofovir alafenamide in blocking mother-to-child transmission of hepatitis B virus: a multi-center, prospective study. J Matern Fetal Neonatal Med, 2022, 1-8.

 

往期推荐

 

肝病年会丨庄辉院士：中国肝病的疾病负担

 

肝病年会丨韩涛教授：肝衰竭诊治的进展与挑战

 

肝病年会丨范建高教授：《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》解读

 

肝病年会丨《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》更新要点详解

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。