编者按：随着生活水平的提高，我国酒精相关性肝病（Alcohol-related liver disease，ALD）的患病率不断上升，最终导致终末期肝病的病例增多。肝脏炎症免疫性损伤在ALD的发生发展中发挥着关键作用，同时也是ALD靶向治疗的潜在靶点。在“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”上，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科王华教授从先天性免疫、适应性免疫和细胞因子三个方面介绍了ALD的炎症免疫性损伤致病机制及潜在治疗策略，《国际肝病》特此报道。

 

ALD是由于酒精依赖成瘾和长期过量饮酒所致的一类肝脏疾病，包括酒精性脂肪肝（Alcoholic fatty liver，AFL）、酒精性脂肪性肝炎（Alcoholic steatohepatitis，ASH）及其并发症^[1]。肝脏损伤、炎症及纤维化修复是ALD发生发展的重要节点。据统计，ALD已成为全球慢性肝病的主要病因之一，严重危害了人们的健康。根据人类肝纤维化和肝硬化的形成及自然发展史来估算，未来10至20年将可能迎来中国ALD、酒精性肝纤维化和肝硬化的发病高峰^[2]。尽管ALD危害巨大，当前仍缺乏有效的药物治疗手段，临床干预仅停留在如何药物戒酒和行为干预减少酒精摄入。目前临床上尚没有针对ALD治疗的绝对有效的药物，其发病机制复杂且未完全阐明。

 

目前，有关ALD的发病机制尚未完全明确，可能与乙醇代谢产物乙醛的毒性、肠源性内毒素、细胞因子、肝细胞的氧化应激及脂质氧化、内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）、自噬等方面相关^[3]。乙醇在肝脏代谢过程中，所产生的毒性代谢物乙醛、氧自由基（Reactive Oxygen Species， ROS）等产物使得肝细胞发生氧化应激、脂质过氧化、内质网应激等反应，导致肝细胞损伤，激活免疫细胞，产生大量炎症介质，从而导致肝脏的炎症、纤维化及肝硬化。

 

虽然酒精及其代谢产物引起的肝毒性是ALD发病机制核心因素，但炎症免疫性损伤在ALD的致病机制中起着关键作用。肝脏作为人体重要的免疫器官之一，多种免疫细胞及细胞因子等组成其复杂的免疫微环境，共同参与肝脏的免疫调节，其中的细胞各司其职并相互关联。免疫微环境不仅在维持肝脏稳态中有着重要作用，更在肝病发生、发展中扮演着不可替代的角色^[4]。肝脏炎症免疫性损伤在ALD的发生发展中有重要作用，也是ALD靶向治疗的潜在靶点。

 

先天性免疫

 

巨噬细胞是肝脏主要的天然免疫细胞。酒精诱导的肠道中的细菌产物脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）通过脂多糖和Toll样受体4信号传递到肝，激活库普弗细胞（Kupffer cells，KCs），并随后产生炎症细胞因子，招募更多单核细胞来源的巨噬细胞（Monocyte-derived macrophages，MoMFs）募集至肝脏^[5]。巨噬细胞的炎性激活，使得炎症小体形成和炎性细胞因子分泌，驱动ALD的发病^[6]。

 

中性粒细胞是人体内数量最庞大的天然免疫细胞。研究显示长期ASH患者和ALD小鼠肝脏伴有大量中性粒细胞浸润，且ASH的严重程度与中性粒细胞的浸润数量显著相关^[7-9]。ALD中，肝脏中性粒细胞浸润促进大量活性氧和炎症介质释放，加重肝脏炎症和纤维化^[7,8]。此外，中性粒细胞也可通过释放具有抗炎作用的非编码RNA，形成一个负反馈回路而限制中性粒细胞浸润和急性中性粒细胞反应，进而改善酒精或药物诱导的肝损伤反应^[10-11]。中性粒细胞也可杀死和吞噬致病微生物，在ALD的肠道菌群和细菌感染的调节中也起着重要作用^[12]。中和中性粒细胞可缓解ALD中LPS诱导的全身炎症和肝损伤。

 

适应性免疫

 

有研究显示，ALD患者和小鼠的肝脏和外周血，CD4⁺和CD8⁺T细胞的数量均增加^[13]。酒精代谢产生的加合物通过抗原提呈细胞（Antigen-presenting cells，APCs）提呈给CD4⁺T细胞，能够诱导克隆T细胞增殖^[14]。乙醛（乙醇代谢物）已被证明能够抑制T细胞的糖代谢和活化，可能导致酒精中毒个体细菌感染发生率增加。T细胞不仅能通过释放炎症介质促进疾病进展，并通过细胞毒性CD8+T淋巴细胞直接伤害肝细胞，还能通过减少炎症和促进肝脏再生在ALD中发挥有益作用^[15-16]。

 

自然杀伤T（Natural killer T，NKT）细胞是小鼠肝脏中数量最多的淋巴细胞，其特征是识别脂质抗原的高度限制性T细胞（抗原）受体。肝脏中的NKT细胞对损伤的反应非常迅速，可以通过识别相关脂质，或者激活的APCs分泌TLR配体和细胞因子间接反应^[17,18]。NKT细胞通常分为I型和II型，I型NKT细胞诱导的炎症和中性粒细胞募集导致肝组织损伤，而II型NKT细胞对ALD损伤有保护作用。然而，NKT细胞数量在人类肝脏中很低，其在ALD患者的疾病进展中可能作用甚微。

 

黏膜相关恒定T（Mucosal-associated invariant T，MAIT）细胞广泛分布于肝脏、血液和肠黏膜，在抗菌防御中发挥重要作用。研究显示，临床ALD患者循环中CD4⁺和CD8⁺MAIT细胞耗竭，且循环MAIT细胞百分数与患者肝功能呈负相关^[19]。此外，活化的MAIT细胞在酒精性肝硬化患者中表现出功能变化，包括IL-17A和穿孔素的分泌增加，TNF-α的分泌减少。ALD患者外周血中MAIT细胞的耗竭提示了MAIT细胞可能参与了ALD的发病机制，MAIT细胞有望成为ALD的标志物和潜在的治疗靶点，但需要更多的研究来证实。

 

细胞因子

 

ALD中，免疫细胞以及肝实质细胞能够识别源自肠道菌群的病原体相关分子模式（Pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和应激受损细胞释放的损伤相关的分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMP）^[20]，导致促炎性趋化因子和细胞因子的释放。ALD患者肝脏和循环中，促炎细胞因子TNF-α和IL-6的产生和释放均增加。已有大量研究证实TNF-α和IL-6促进ALD的进展和多器官衰竭。

 

此外，另一种重要的促炎细胞因子IL-1β在ALD中被TLR4-NF-κB信号诱导大量释放。IL-1β在ALD中具有关键的致病作用^[21,22]：通过诱导IL-1β和TNF-α自分泌放大促炎细胞因子的产生；IL-1β能够增加肝细胞对死亡信号的敏感性；IL-1β通过上调脂肪酸合成通路诱导肝脏脂肪变性；IL-1β还能促进肝纤维化的发展。

 

IL-22是IL-10家族一员，主要由Th17、Th22、NK和NKT细胞等免疫细胞产生，但IL-22的靶细胞不是免疫细胞^[23]。肝脏中，IL-22的靶细胞包括肝细胞、LPCs和HSCs，在ALD中发挥保护作用。IL-22作为配体结合IL-22R1和IL-10R2受体复合体，激活STAT3信号，触发与细胞生存和增殖有关的基因的表达，在肝损伤过程中发挥组织保护作用。IL-22治疗可改善酒精性脂肪肝、损伤炎症和氧化应激[24]。鉴于IL-22具有抗脂肪、抗氧化、抗凋亡和促增殖作用，且副作用低，IL-22治疗可能是改善ALD的一种潜在选择。

 

小结

 

ALD是世界范围内主要的慢性肝病类型之一，其发病机制涉及多种驱动因素。其中炎症免疫损伤被认为是促进单纯脂肪肝向更严重的肝损伤形式发展的关键因素，如脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和HCC。尽管如上所述，目前已经发现诸多免疫细胞和炎症介质的作用，但在患者中驱动ALD进展的关键因素尚未明确，并且可能因患者而异。

 

未来的研究将确定这些关键的炎症免疫损伤驱动因素，不仅将增强我们对酒精肝病因的理解，还将帮助我们发现治疗ALD的新颖有效的治疗干预措施。在治疗ASH的临床试验中，一些炎症免疫治疗靶点已经或正在进行评估。我们期待未来有更多以炎性细胞或炎性介质为治疗靶点治疗酒精肝的临床试验。

 

参考文献：

 

[1]Seitz H K, R Bataller, H Cortez-Pinto, et al. Alcoholic liver disease. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4(1): p. 16.

 

[2]Xiao J, F Wang, N K Wong, et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J Hepatol, 2019. 71(1): p. 212-221.

 

[3]Gao BR Bataller. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology, 2011. 141(5): p. 1572-1585.

 

[4]Wang H, W Mehal, L E Nagy, et al. Immunological mechanisms and therapeutic targets of fatty liver diseases. Cell Mol Immunol, 2021. 18(1): p. 73-91.

 

[5]Kisseleva TD A Brenner. The Crosstalk between Hepatocytes, Hepatic Macrophages, and Hepatic Stellate Cells Facilitates Alcoholic Liver Disease. Cell Metab, 2019. 30(5): p. 850-852.

 

[6]Petrasek J, S Bala, T Csak, et al. IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice. J Clin Invest, 2012. 122(10): p. 3476-3489.

 

[7]He Y, R M Rodrigues, X Wang, et al. Neutrophil-to-hepatocyte communication via LDLR-dependent miR-223-enriched extracellular vesicle transfer ameliorates nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest, 2021. 131(3).

 

[8]Calvente C J, M Tameda, C D Johnson, et al. Neutrophils contribute to spontaneous resolution of liver inflammation and fibrosis via microRNA-223. J Clin Invest, 2019. 129(10): p. 4091-4109.

 

[9]Ogawa K, K Suzuki, M Okutsu, et al. The association of elevated reactive oxygen species levels from neutrophils with low-grade inflammation in the elderly. Immun Ageing, 2008. 5: p. 13.

 

[10]You M, A Jogasuria, C Taylor, et al. Sirtuin 1 signaling and alcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary Surg Nutr, 2015. 4(2): p. 88-100.

 

[11]Lee S H, J H Lee, H Y Lee, et al. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep, 2019. 52(1): p. 24-34.

 

[12]Nemeth T, M SperandioA Mocsai. Neutrophils as emerging therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19(4): p. 253-275.

 

[13]Byun J SH S Yi. Hepatic Immune Microenvironment in Alcoholic and Nonalcoholic Liver Disease. Biomed Res Int, 2017. 2017: p. 6862439.

 

[14]Stewart S, D JonesC P Day. Alcoholic liver disease: new insights into mechanisms and preventative strategies. Trends Mol Med, 2001. 7(9): p. 408-413.

 

[15]Marrero I, I Maricic, T R Morgan, et al. Differential Activation of Unconventional T Cells, Including iNKT Cells, in Alcohol-Related Liver Disease. Alcohol Clin Exp Res, 2020. 44(5): p. 1061-1074.

 

[16]Parfieniuk-Kowerda A, M Swiderska, T Szulzyk, et al. Serum Concentrations of Th17-Associated Interleukins and Autoimmune Phenomena are Associated with the Degree of Liver Damage in Alcoholic Liver Disease. J Gastrointestin Liver Dis, 2017. 26(3): p. 269-274.

 

[17]Shim Y RW I Jeong. Recent advances of sterile inflammation and inter-organ cross-talk in alcoholic liver disease. Exp Mol Med, 2020. 52(5): p. 772-780.

 

[18]Lee K C, P Chen, I Maricic, et al. Intestinal iNKT cells migrate to liver and contribute to hepatocyte apoptosis during alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2019. 316(5): p. G585-G597.

 

[19]Zhang Y, Y Fan, W He, et al. Persistent deficiency of mucosa-associated invariant T (MAIT) cells during alcohol-related liver disease. Cell Biosci, 2021. 11(1): p. 148.

 

[20]Szabo G. Gut-liver axis in alcoholic liver disease. Gastroenterology, 2015. 148(1): p. 30-36.

 

[21]Negrin K A, R J Roth Flach, M T DiStefano, et al. IL-1 signaling in obesity-induced hepatic lipogenesis and steatosis. PLoS One, 2014. 9(9): p. e107265.

 

[22]Iracheta-Vellve A, J Petrasek, B Gyogyosi, et al. Interleukin-1 inhibition facilitates recovery from liver injury and promotes regeneration of hepatocytes in alcoholic hepatitis in mice. Liver Int, 2017. 37(7): p. 968-973.

 

[23]He Y, S Hwang, Y A Ahmed, et al. Immunopathobiology and therapeutic targets related to cytokines in liver diseases. Cell Mol Immunol, 2021. 18(1): p. 18-37.

 

[24]Ki S H, O Park, M Zheng, et al. Interleukin-22 treatment ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-binge ethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3. Hepatology, 2010. 52(4): p. 1291-1300.

 

 

专家简介

 

王华

 

二级教授，主任医师。国家杰出青年和国家优秀青年基金获得者。曾入选国家百千万人才工程、教育部新世纪人才和安徽省 “皖江学者”特聘教授。安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任，兼肿瘤免疫病区主任；安徽医科大学科技产业处处长。1999年毕业于安徽医科大学医学系临床医学专业，2005年获安徽医科大学临床药理研究所药理学博士学位。2007年至2014年在美国国立卫生研究院（NIH）酒精滥用与依赖研究所（NIAAA）肝病实验室开展科学研究。主要研究方向为肝损伤炎症与修复、肿瘤免疫，及相关药物研发。代表作发表在Hepatology，Journal of Hepatology，Gastroenterology，The American Journal of Pathology等。

 

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