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徐京杭教授：MAFLD生活方式干预治疗进展

—— 作者: 时间:2023-02-05 05:53:19 阅读数: 69

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），曾用名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），全球患病率高达25%，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。久坐少动等不健康生活习惯、膳食热量过高、膳食结构不合理等不健康饮食习惯与MAFLD发病率不断增高密切相关。因此，改变不良生活方式是基石治疗。中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会期间，北京大学第一医院徐京杭教授分享了MAFLD生活方式干预治疗进展。《国际肝病》特此报道，以飨读者。

一、NAFLD的疾病负担和危害

NAFLD是全球最常见的慢性肝病，其中10%～30%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。全球肝硬化和慢性肝病负担重，2017年全球疾病负担调查（2017GBD）显示，2017年NASH导致慢性肝病患者数高达8.9亿，新发病例36.7万，而且疾病负担在不断上升中：2007年～2017年的10年间，残障年（一种疾病负担指标）的年龄标准化率改变达到10.4%；其中NASH占首位，年龄标准化率改变为23.5%。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、NASH、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。患者起病隐匿且肝病进展缓慢，NASH患者肝纤维化平均7～10年进展一个等级，间隔纤维化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良结局的独立预测因素。NAFLD相关肝硬化是指有肥胖症、代谢综合征、T2DM和（或）NAFLD病史的隐源性肝硬化。

2020年MAFLD新定义的国际专家共识建议将MAFLD作为更合适的疾病命名用于描述与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，并将MAFLD相关肝硬化诊断标准设定为：没有典型脂肪性肝炎病理特征的肝硬化患者，既往病理符合MAFLD或既往影像提示肝脏脂肪变。

二、MAFLD的生活方式干预治疗进展

治疗方面，鉴于NAFLD是肥胖和代谢综合征累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗。非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）中首推生活方式干预，提倡给NAFLD患者提供包括健康饮食、加强锻炼和修正不良行为的生活方式干预的指导（图1）。其余治疗方式包括针对代谢综合征的药物治疗、减重手术、针对肝损伤的药物治疗和肝移植。有多项研究证实生活方式干预和减重对于MAFLD的基石治疗作用。

图1. 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）对生活方式干预的推荐意见

（引自报告幻灯）

生活方式干预改善肝组织病理。2010年美国一项单中心随机对照试验（RCT）考察生活方式干预（饮食、运动、行为）对NAFLD的影响，主要结果指标是干预48周后NAFLD组织学活动度评分（NAS）的变化。31例经活检证实患有NASH的超重或肥胖受试者（BMI 25～40 kg/m2）以2：1的比例随机接受强化生活方式干预或对照组。研究设计和患者基线特征见图2。结果表明，48周后干预组降低体重、BMI、腰围、ALT、AST，减少肝组织脂肪、改善NAS，且减重越多者，NAS改善越明显（图3、图4）。

图2. 研究设计（左）和患者基线特征（右）

（引自报告幻灯）

图3. 48周后生理、生物学、组织学参数自基线的改变

（引自报告幻灯）

图4. NAS自基线的改变

（引自报告幻灯）

减重改善NASH。2012年一项纳入78项随机试验（NASH 38项，NAFLD 40项）的荟萃分析显示，减重≥7%可改善NAS（图5）。

图5. 比较不同程度的减重对NAS改善的RCT的森林图

（引自报告幻灯）

运动减少肝脏脂肪。作为生活方式干预的一部分，运动对于改善NAFLD也有单独获益。2012年一项纳入12项研究的荟萃分析显示，有氧运动和（或）渐进性抗阻训练（不同时进行饮食干预）可减少肝内脂肪量（ES=-0.37，95% CI：-0.69～-0.06；P=0.020，图6）。

图6. 运动（不合并饮食干预）对减少肝脏脂肪的效果

（引自报告幻灯）

减重改善NASH组织学。2015年一项古巴单中心前瞻性研究，考察通过改变生活方式减轻体重的幅度与NASH组织学特征变化间的关系，入组293例经组织学确诊NASH的患者（平均年龄48.5岁，男性41%），基线平均BMI 31 kg/m²，ALT 52.4 U/L，AST 35.2 U/L，GGT 51.3 U/L，NAS≥5者比例为60%。其中261例完成基线和52周2次肝活检。生活方式改变包括低脂低卡饮食（碳水64%、脂肪22%、蛋白14%）和每周走路200分钟。研究结束时不同程度的减重与组织学结果改善的情况见表1。体重下降是NASH缓解、NAS改善、NAS≤2、纤维化改善、汇管区炎症等各个组织学终点的独立影响因素（表2）

表1. 不同减重程度的组织学改善情况

（引自报告幻灯）

表2. 治疗结束时减重与组织学终点改善间的关系

（引自报告幻灯）

地中海饮食或生活方式和减重可改善NAFLD患者的肝脏结果。2018年一项随机对照单盲临床试验中，纳入63例超重或肥胖患者（平均年龄50岁，基线BMI 31 kg/m²，男性68%）按1：1：1随机分入对照组（CG）、地中海饮食组（MDG）或地中海生活方式（MLG）组。88.8%的受试者完成为期6个月的研究。干预结束时，MDG或MLG组受试者比对照组体重下降幅度更大，对地中海饮食的依从性更高；此外，与其他两组相比，MLG组增加了剧烈运动（P<0.001），与对照组相比，增加了午休或午睡（P=0.04）（表3）。与对照组相比，在校正体重减轻和基线值后，MLG组的ALT水平<40 U/L（P=0.03）、ALT下降50%（P=0.009）和肝脏硬度（P=0.004）均有显著改善（表4）。

表3. 干预对生活方式特征的影响

（引自报告幻灯）

表4. 干预对肝脏结果的影响

（引自报告幻灯）

体力活动与低病死率相关。2021年一项研究对2003～2006年间美国成人健康和营养检查调查数据进行纵向分析，共纳入2793例NAFLD患者（平均年龄48.9岁，基线BMI 32.6 kg/m²，高血压39.3%，糖尿病12.5%），平均随访10.6年。分析发现，较长的总体力运动（PA）与较低的全因病死率相关（表5）。较长的中等至剧烈运动（MVPA）与NAFLD较低的心血管病死率相关（但不包括癌症相关病死率）（表6、表7）。

表5. 基于体力活动状态的全因死亡率多因素HR

（引自报告幻灯）

表6. 基于体力活动状态的心血管病死率多因素HR

（引自报告幻灯）

表7. 基于体力活动状态的癌症相病死率多因素HR

（引自报告幻灯）

久坐和低体力活动与NAFLD独立相关。久坐与NAFLD高患病率相关，心肺耐力（CRF）较低与全因病死率较高相关。2019年挪威HUNT研究纳入15781例成人（女性52%，年龄范围19～95岁），横断面分析患病率。受试者自我报告的静坐时间（SB）分为3层，研究者通过使用性别特异性算法（包括年龄、腰围、个人运动机能指数和静息心率）的非运动模型和NAFLD的存在评估CRF。与对照组（SB≤4 h/d）相比，报告SB≥7 h/d的受试者患NAFLD的可能性高34%（OR=1.34；95%CI：1.19～1.50），SB每增加 1 小时/天，患NAFLD的可能性显著增加4%（95%CI：3%～6%）。（表8）。5611例NAFLD患者队列平均随访9.4年，353例发生全因死亡，估计的基线CRF水平显著影响生存率。与高CRF者相比，低CRF的受试者全因死亡率增加52%（HR=1.52；95%CI：1.10～2.06）（表9）。

表8. 根据久坐行为分层的NAFLD患病率的调整优势比（OR）和95%置信区间（CI）

（引自报告幻灯）

表9. 根据久坐行为分层的全因死亡率的OR和95%CI

（引自报告幻灯）

三、小结

治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗，预防和治疗代谢综合征、T2DM及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者的生活质量并延长寿命。减少体重和腰围是预防和治疗NAFLD及其并发症最为重要的治疗措施。对于超重、肥胖，以及近期体重增加和“隐性肥胖”的NAFLD患者，建议通过健康饮食和加强锻炼的生活方式教育纠正不良行为。

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