编者按：肝硬化患者由于其特殊的病理生理状态，极易发生肾损伤，肾损伤作为肝硬化患者的常见并发症与预后不良相关。随着近年关于肝硬化相关肾损伤研究的深入，相关诊断标准和治疗指南得到进一步完善与更新。现就肝硬化患者肾损伤临床诊治的新进展及相关热点与难点进行介绍，以期为临床医师诊治肝硬化患者的肾损伤提供思路。

 

一、肝硬化患者肾损伤的分类与诊断

 

肝-肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是继发于肝硬化功能失代偿晚期潜在可逆性肾功能衰竭，故也称功能性肾功能衰竭。HRS一般无器质性病理损害，肾功能可随肝病改善而恢复。但持续时间较长，可因肾小管供血不足、缺氧、休克、肠源性内毒素血症等因素，引起急性肾小管坏死，产生器质性肾功能衰竭。传统观点将HRS分为1型和2型。2015 年，ICA建议1型HRS应按照AKI的诊断标准进行诊断，并重新命名为HRS-AKI。

 

《肝硬化诊治指南（2019年）》中指出，肝硬化的肾功能损伤包括急性肾伤（acute kidney injury，AKI）、肝肾综合征-AKI、肝肾综合征-非急性肾损伤（HRS-NAKI）、慢性肾病（chronic kidney diseases，CKD）。而HRS-NAKI可再分为肝肾综合征-急性肾脏病（hepatorenal syndrome acute kidney disease，HRS-AKD）和肝肾综合征-慢性肾脏病（hepatorenal syndrome chronic kidney disease，HRS-CKD）2个亚型。

 

根据2019年ICA专家建议，HRS诊断需满足以下条件：①肝硬化伴或不伴腹水、急性肝功能衰竭或慢加急性肝功能衰竭；②符合肝硬化相关AKI或AKD、CKD的诊断标准；③停用利尿剂，连续48 h输注白蛋白（1g/kg）扩充血浆容量后，仍无明显应答；④无休克；⑤近期未使用肾毒性药物（非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素、碘对比剂等）；⑥无明显结构性肾损伤的临床征象。

 

二、发病机制

 

由于HRS的发病机制尚不明确，未见到确实的组织病理学证据，一直被认为是终末期肝病发生的功能性肾衰竭，但无显著蛋白尿和（或）血尿，不能排除肾小管和肾间质病变。以往多数学者认为HRS是重症肝病的反应性变化，是对全身血流动力学案乱的反应。肝硬化门静脉高压导致内脏动脉血管扩张，外周血管阻力降低和全身动脉压下降的“动脉扩张”学说是HRS的病理生理学基础。

 

肝窦状隙的门静脉高压状态，导致内脏动脉扩张，而引起不正常的血容量分布，使有效循环血量降低，肾脏血流量产生功能性改变。从而激活了肾内外复杂的血管活性物质系统，使肾脏潴留水、钠，形成了高动力循环状态。严重紊乱的内脏循环系统，在消化道出血、内毒素血症、过度使用利尿剂等因素的再次打击下，使肾交感神经张力增高，肾素-血管紧张素I -醛固酮系统激活，血管激肽释放酶-激肽系统活动异常，垂体抗利尿激素非渗透性的高分泌，尿钠排泄激素（心房钠肽、脑尿钠肽）的血浆浓度升高，内皮素-1（ET-1）、前列腺素、白三烯、内毒素刺激细胞因子产生等因素，使肾血管收缩、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低、尿钠排出减少，导致肾性少尿或无尿（图1）。

 

图1.肝肾综合征发病机制及针对发病环节的治疗原则

 

按照既往观点，HRS属于功能性肾损伤，理论上不存在结构性损伤。但临床上有些HRS患者应用血管扩张剂效果不佳，考虑内脏小动脉扩张可能不是唯一的发病机制。最近研究认为在门静脉高压基础上发生的细菌移位也可能是HRS的重要发病机制之一。有研究显示，HRS患者肝移植后的平均血肌酐水平高于未合并HRS的肝移植患者，提示结构性肾损伤可能也存在于HRS 中。

 

三、临床表现

 

尿少、钠潴留和氮质血症是肾功能异常的主要临床表现。肝硬化的钠潴留的特点是血浆存在稀释性低钠，总体水量和总体钠量不成比例增加。临床上把24小时内尿量<400 mL/d或<17 mL/h者称为少尿，把24小时内尿量<100 mL/d或12小时内无尿称为完全无尿或尿闭。

 

四、诊断要点

近年来的研究表明，HRS不单纯是肝硬化引起的肾脏功能性损害，可伴有器质性肾脏损伤。所以，HRS的I、Ⅱ型分类法有其局限性。

 

1

肝硬化急性肾损伤

 

肝硬化患者AKI发生率可高达20%～80%，容易发展为肾衰竭。AKI分为3期，1期：血肌酐（Scr）升高绝对值≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL），或Scr升高至基线值的1.5～2.0倍；2期：Scr升高至基线值的2.0～3.0倍；3期：Scr升高至基线值的3倍以上，或Scr≥353.6 μmol/L基础上急剧升高≥26.5 μmol/L，或开始肾脏替代治疗。

 

2

肝肾综合征-急性肾损伤

 

HRS-AKI 的诊断标准：①有肝硬化、腹水；②符合AKI诊断标准；③停用利尿剂并按1 g/kg体质量补充白蛋白治疗48小时无应答；④无休克表现；⑤近期内无使用肾脏毒性药物；⑥没有肾脏结构性损伤迹象：无蛋白尿（<500 mg/d），无微量血尿，肾脏超声检查正常。

 

3

肝肾综合征-非急性肾损伤（HRS -NAKI）

 

HRS-NAKI是指除HRS-AKI以外的肾损伤。诊断要点包括：①有肝硬化；②符合AKI诊断标准；③肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m²），没有其他器质性病变；④以3个月内最后一次的Scr为基线，增加幅度<50%；⑤可有胆汁性肾病、消化道出血、大量使用利尿剂等使血容量减少的并发症；⑥可有急性肾小管损伤、坏死及急性间质性肾病。

 

4

肝硬化慢性肾病

 

肝硬化CKD的定义为无论肾脏有无器质性损伤，肾小球滤过率（eCFR）< 60mL/（min·1.73 m²）持续3个月即可诊断。尿α1/β2-微球蛋白、尿钠/钾等指标，可早期鉴别有无器质性肾损伤。以下指标有参考价值：①血钾≥6.0 mmol/L；②尿比重固定在1.010～1.018；③肾衰指数（RFI）=尿钠×尿Cr/Scr，正常值≤1，肾前性<1，肾性及肾后性≥2，急性肾小管坏死>6。

 

四、治疗原则与方案选择

 

肝硬化肾脏损伤治疗方法关键是预防、及时纠正低血容量、控制感染、避免使用肾脏毒性药物等可能诱发的因素。

 

AKI早期治疗

 

①减少或停用利尿剂和有肾脏毒性药物；②控制感染；③应用晶体、白蛋白或血浆扩充血容量。

 

AKI后期治疗

 

①停用利尿剂；②按1 g/（kg·d）剂量连续2天使用白蛋白扩充血容量；③使用特利加压素、去甲基肾上腺素等血管收缩药物；④对症处理其他并发症。

 

HRS的治疗

 

①提高血浆胶体渗透压、控制输液量、使用利尿剂、改善肝功能和纠正离子紊乱等综合治疗；②可用特利加压素1 mg/（次·4h）；③联合白蛋白（20~40 g/d）治疗3天，若Scr下降<25%，提高特利加压素2 mg/（次·4h），有效可治疗7~14天；④去甲基肾上腺素（0.5~3.0 mg/h）联合白蛋白（10~20 g/L）应用有与特利加压素相似的效果；⑤HRS-AKI可应用人工肝支持系统血液净化治疗方法，但不推荐HRS-NAKI应用肾替代疗法；⑥不推荐HRS-AKI行TIPS治疗；⑦肝移植是治疗HRS-AKI、HRS-NAKI的最佳方法，但应尽量避免使用环孢素A抗排斥反应；⑧不推荐使用小剂量多巴胺等扩容保护肾脏。

 

目前，关于肝硬化患者肾脏替代治疗的文献仍然较少，且肾脏替代治疗对患者生存率的影响也有争议。等待肝移植的肾损伤患者可以考虑行肾脏替代治疗，但对于非肝移植等待患者，肾脏替代治疗应个体化。肝硬化和肾损伤间类似的临床症状和高估的估算肾小球滤过率水平可能使肝硬化肾损伤患者开始肾脏替代治疗的时间难以确定。最后无论药物治疗效果如何，器官移植仍然是肝硬化肾损伤患者的最佳治疗方案。

 

有研究提示结构性肾损伤可能是影响肝移植患者预后的重要因素，这部分患者可能需要肝肾联合移植。但目前认为部分HRS也存在一定程度的肾损伤，因此对于肝硬化肾损伤患者，选择肝移植还是肝肾联合移植需十分谨慎，需根据患者肾损伤的病因、持续时间和性质来决定。

 

随着HRS的病理生理机制的研究，其诊断标准和治疗准则的制定已经逐渐完善。2015年国际腹水俱乐部的最新诊断标准引入了AKI的概念，使HRS的诊断更加及时准确，但区分HRS和急性肾小管坏死（ATN）仍具有挑战性且非常必要，因为血管收缩剂不适用于治疗ATN，所以探索更多有效的生物标志物十分重要。同时，由于HRS预后差，且目前可选择的最佳治疗方法为肝移植，它是HRS唯一的治愈方法。但存在配型困难、费用昂贵等问题，因此探索更多的治疗手段是解决HRS的重点。

 

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