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郭云蔚/吴斌教授：酒精肝的关键问题

—— 作者: 时间:2023-01-08 04:04:42 阅读数: 49

编者按：慢性肝脏疾病是全球主要的疾病负担，近年来，随着丙型肝炎病毒清除药物问世和逐渐普及，慢性乙型肝炎亦在预防和治疗上取得重大突破，酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）逐渐成为全球慢性肝脏疾病的主要病因之一。特别在中国，随着人民生活水平逐渐提高，饮酒人数呈逐年递增，中国酒精性肝病的发病率快速上升，成为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和乙肝之后的中国第三大肝病。

中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会期间，中山大学附属第三医院消化科吴斌教授在肝病相关消化病专题发表了题为“酒精肝的关键问题”的主题报告，并应本刊邀请将精彩内容分享如下，供读者学习参考。

一、酒精性肝病发病率、相关死亡逐渐升高和年轻化

最近一项柳叶刀研究表明^[1]，慢性肝病在2019年导致欧洲287 000人死亡，占欧洲所有死亡人数的3%，其中饮酒是导致慢性肝病相关死亡的主要原因，酒精相关的死亡高峰年龄为40～50岁，远早于其他吸烟以及肥胖相关疾病（如肺癌或2型糖尿病）的死亡高峰年龄（图1）。此外，研究^[1]还纳入了欧洲国家32个国家的数据，发现肝病导致欧洲每年20万人口过早死亡，欧洲未来30年的健康预期寿命将降低0.4至1.3年，其中46%的死亡归因于酒精（图2）。

图1.欧洲不同病因死亡高峰年龄

图2.欧洲32个国家肝病导致过早死亡的病因

酒精性肝病发病率逐年上升的重要原因是酒精消耗量的逐年增长。据统计，2000年至2016年间，全球范围内人均饮酒量由5.7 L增长到6.4 L。2016年全球饮酒人数约为24亿，其中男性占15亿，女性占9亿^[3]。更值得注意的，青少年群体饮酒人群也是逐年增加，酒精使用呈现年轻化趋势^[4]（图3）。

图3.酒精使用年轻化

在中国，2016年因饮酒死亡的人数约70.9万人，其中男性占65万，女性占5.9万。中国是乙肝大国，乙肝病毒感染仍是目前中国肝硬化的第一病因，但随着公共卫生政策的推行以及治疗手段的提高，乙肝肝硬化的发病率逐年降低，而酒精性肝硬化的发病率在中国仅次于乙型病毒性肝炎后肝硬化，且逐年增长。

值得注意的是，重度饮酒会加重乙肝肝硬化的疾病进展。中山大学附属第三医院的一项临床研究表明，相对于单独病因肝硬化，酒精合并乙肝肝硬化患者的肝功能更差，更易出现消化道出血以及肝癌等肝硬化并发症，酒精和乙肝病毒协同促进了肝硬化的疾病进程^[5,6]（图4）。

图4.酒精性肝硬化在中国仅次于乙肝肝硬化

二、酒精性肝病的易感因素、涉及的机制有待进一步阐明

酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，病变初期常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，严重者可导致广泛的肝细胞坏死甚至肝功能衰竭。短期内严重酗酒也可能导致重症酒精性肝炎（Severe alcoholic hepatitis，SAH）、慢加急性肝功能衰竭。

酒精性脂肪肝是酒精性肝病的早期病变，90%以上的长期大量饮酒人群会出现脂肪肝，但只有8%～20%的长期大量饮酒者会进展为严重的酒精性肝病及肝硬化，这提示有多种的危险因素参与了疾病的发生发展，如遗传背景、饮酒量、肥胖、合并肝炎病毒感染等（图5）。

图5.酒精性肝病的发展过程

如前所述，合并肝炎病毒感染是重要的危险因素，特别在我国，有大量的酒精肝合并乙肝患者。我们的研究表明，酒精肝合并乙肝的患者有更严重的病情和预后，二者不是简单的叠加，而是具有协同作用，具体的机制涉及HBx作为乙肝病毒的重要致病蛋白，可以通过诱导乙醛脱氢酶2泛素化降解以促进乙醛介导的酒精性肝炎。肥胖是慢性肝病的另一个主要病因，研究表明，肥胖和酒精可协同促进慢性肝病进展，增加了纤维化、肝癌的发生以及死亡风险^[2]。

酒精性肝病和代谢性脂肪肝病（非酒精性脂肪肝）的疾病进展非常相似，均可经历脂肪肝、脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝癌。在组织学上，两者很难区分，病理改变均包括了不同程度的脂肪变性、肝气球样变以及小叶炎症和Mallory-Denk小体，但酒精性肝炎也有特殊的病理改变，如门脉急性炎症（大量中性粒细胞浸润）以及胆汁淤积是在非酒精性脂肪肝中没有的（图6）。二者在脂质组学上的差异和在疾病进展中的不同机制是研究的热点。

图6.酒精性肝炎和非酒精性肝炎的病理典型病理改变

目前认为，酒精性肝病涉及到多因素、多途径、多层次的损伤，而且各因素之间相互作用，共同促进酒精性肝病的发生发展（图7）^[7]。

图7.酒精性肝病的发病机制

三、需重视酒精性肝病诊断和分型，探索无创诊断方法

规范和全面的诊断是良好治疗效果的基础，近年全球范围陆续修订更新了酒精性肝病指南及共识。酒精性肝病临床诊断标准是有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2 周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80 g/d，但不同国家对饮酒量的标准略有不同。同时具有典型的肝脏生化改变，排除其他原因的肝病。

尽管肝活检有助于诊断ALD，但各国诊断和评估标准不尽相同，而且肝活检有创、成本高。因此，无创性血清生物学标志物、基于超声弹性成像技术和磁共振弹性成像技术的肝脏硬度测量在ALD患者诊断和预后中的评估受到了广泛关注，研究发现头发以及尿液等标本的葡萄糖醛酸乙酯、硫酸二乙酯和磷脂酰乙醇可作为酒精性肝病诊断的新型生物标志物[8]。

值得注意的是，酒精的损害不止局限于肝脏，长期大量饮酒还会引起酒精性脑病（如Wernick脑病、柯萨可夫精神病、慢性酒精中毒性痴呆），酒精性心肌病，酒精性肾病及酒精性肠病等，因此在酒精肝病患者就诊时需做全面的评估以制定个体化的治疗方案。

酒精性肝病的分型包括脂肪肝、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纤维化、肝硬化及其并发症。临床最显著特征是AH，表现为黄疸的急性发作，严重时可导致慢加急性肝衰竭和肝外器官衰竭。AH可分为轻、中和重度。重症AH的Maddrey 判别函数评分＞32 或终末期肝病模型（ MELD）评分＞20，30天死亡率可高达30%。其他评分如ABIC（年龄、血清胆红素、国际标准化比值、血清肌酐）评分和格拉斯哥AH评分以及Lille评分也被广泛使用（图8）^[8]。其中，Lille评分模型引入了动态变化的胆红素，能更确切地反映AH患者的病情，可用来评估糖皮质激素治疗应答情况， Lille 评分＞0.45分认为患者对糖皮质激素无应答。

图8.酒精性肝炎评分模型

四、酒精性肝病患者的治疗需规范，重视长期管理

与其他肝病患者相比，酒精性肝病患者治疗的依从性较差。治疗的首要原则就是严格戒酒，对于戒酒困难的酒精成瘾患者可给予巴氯芬，ACG与EASL指南均建议戒酒应给予患者充分的心理社会支持。此外，酒精肝患者应给予充分的营养支持，在戒酒的基础上提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸。对于SAH患者，在没有禁忌证情况下，最常应用泼尼松龙40 mg/d或甲基泼尼松龙32 mg/d，口服或静脉应用均疗程可根据Lille评分调整。对于激素治疗无效的SAH及终末期ALD患者，应考虑肝移植。

酒精性肝病的患者应该长期管理和定期随访，警惕酒精复饮，定期进行肝脏功能、营养状态、心脏、脑等重要器官功能的评估，针对性地调整治疗方案，才能改善患者的生存质量和预后。

小结

全球范围的ALD疾病负担日益加重，尽管地域差异以及种族基因背景不同，重度饮酒必然会增加肝病风险，应避免过度饮酒，合并肥胖和胰岛素抵抗、营养不良、病毒性肝炎以及其他肝病的患者应严格戒酒，以免加重肝病进程。除戒酒外，酒精性肝病治疗应加强营养支持确保热量摄入。

参考文献：

[1] Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet. 2022. 399(10319): 61-116.

[2] Ntandja Wandji LC, Gnemmi V, Mathurin P, Louvet A. Combined alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis. JHEP Rep. 2020. 2(3): 100101.

[3] Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018. 392(10152): 1015-1035.

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[5] Abassa KK, Wu XY, Xiao XP, Zhou HX, Guo YW, Wu B. Effect of alcohol on clinical complications of hepatitis virus-induced liver cirrhosis: a consecutive ten-year study. BMC Gastroenterol. 2022. 22(1): 130.

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[7] Seitz HK, Bataller R, Cortez-Pinto H, et al. Alcoholic liver disease. Nat Rev Dis Primers. 2018. 4(1): 16.

[8] Crabb DW, Im GY, Szabo G, Mellinger JL, Lucey MR. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020. 71(1): 306-333.