前言

 

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

 

本期月评介绍一项探讨慢性肝病急性加重（AoCLD）老年患者临床特征，并建立有效预后模型的研究，该研究结果为临床医生及时识别老年肝病高危患者并进行早期干预和治疗提供了有力工具。最后，对本月（2023.1.21～2023.2.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

 

 

关于作者：

 

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

 

本期责任编辑

黄燕

 

主任医师，博士生导师，现任中南大学湘雅医院感染病科主任，传染病教研室主任。临床主要从事肝衰竭、不明原因发热、细菌和真菌等疑难感染性疾病的诊治。学术任职：中华医学会感染病学分会常务委员、中华医学会肝病学分会委员、中国医师协会感染科医师分会常务委员、湖南省医学会感染病学专业委员会主任委员，湖南省医学会肝病学分会副主任委员。主持国家自然科学基金课题2项和省级课题3项，参与5项国家自然科学基金课题、5项国家重大科技项目和多项省部级课题。获湖南省科技进步二等奖2项。已发表相关专业论文40余篇。参编医学专著8部。

 

本期副责任编辑

邹菊

 

中南大学湘雅医院专业型硕士研究生在读，曾在中华医学会、APASL会议上作优秀论文汇报发言，论文摘要入选中华医学会壁报交流，以第一作者在SCI期刊发表3篇文章。

 

主题述评

 

慢性肝病急性加重（AoCLD）是在慢性肝病（CLD）的基础上发生急性事件，包括急性失代偿（AD）和急性肝损伤（ALI）。人口老龄化是目前备受关注的医学和社会问题之一，老年性疾病及共病更是世界各国所面临的共同挑战。随着年龄增长，一些与年龄相关的肝脏特定变化也逐渐发生，主要包括肝窦细胞和肝细胞大小的变化、线粒体数量减少、免疫细胞减少、血流量减少、肝脏生理储备逐渐丧失等，从而导致老年患者CLD发病率增加，生存预后恶化。目前，国内外缺乏关于AoCLD老年患者临床特征、危险因素以及预测模型的大规模、多中心、前瞻性队列研究。

 

我们团队以2015年1月至2016年12月（n=2600）和2018年7月至2019年1月（n=1370）参加中国慢（加急）性肝衰竭联盟开展的“CATCH-LIFE”研究中的老年患者（年龄＞60岁）作为研究对象进行前瞻性队列研究，探讨AoCLD老年患者的临床特征并建立有效的预后模型。采用COX回归分析AoCLD老年患者的危险因素，并构建列线图。旨在帮助临床医生及时识别老年肝病高危患者并进行早期干预和治疗，以降低死亡率。下文将分享该项研究的主要结果，相关内容已于Age and Ageing杂志发表（IF：12.782）。

 

 

慢性肝病急性加重（AoCLD）老年患者预后列线图的构建与验证：基于一项全国多中心、前瞻性队列研究

 

研究结果一

AoCLD老年组和年轻组临床特征和结局的比较

 

我们的研究首次比较了AoCLD老年患者与年轻患者的临床特征（表1）。两组人群最常见的病因均是HBV感染，而自身免疫性肝病、丙肝和血吸虫性肝病更常见于老年人。老年组肝硬化比例更高，其失代偿并发症中的肝性脑病、感染、腹水和消化道出血的发生率明显高于年轻组，而黄疸的发生率显著降低。实验室指标方面，老年组的全血细胞计数显著减少，肝脏的合成与储备功能更差，肾功能更差，而年轻组中的胆红素、转氨酶及INR水平更高。因此，老年患者脑衰竭和肾衰竭的发生率显著高于年轻患者，而年轻组凝血功能更差，肝衰竭的发生率更高。预后方面，老年组的不良结局事件发生率（包括死亡率和肝移植率）明显高于年轻组。

 

表1. AoCLD年轻组与老年组患者基线特征的比较

（引自Age and Ageing）

 

研究结果二

构建AoCLD老年患者预后模型及验证

 

我们将老年人群分为无统计学差异的训练集和验证集，首先对训练集进行了单因素COX回归分析，发现HBV感染、肝性脑病、感染、黄疸、腹水、白细胞总数（WBC）、粒淋比（NLR）、总胆红素（TB）、谷草转氨酶/谷丙转氨酶（AST/ALT）、国际标准化比值（INR）、肌酐（Cr）和血钠（Na+）是AoCLD老年患者90天无肝移植（LT）死亡率的危险因素（表2）。接下来的多因素COX回归分析显示，肝性脑病、腹水、NLR、TB、AST/ALT和INR是影响预后的独立危险因素。基于多因素COX回归分析的结果，我们构建了一个包含以上六个指标的静态列线图和网页版的动态列线图（https://catch-life.shinyapps.io/DynNomapp/）（图1）。

 

表2. AoCLD老年患者中训练集90天无LT死亡率危险因素的COX回归分析结果

（引自Age and Ageing）

 

图1.基于COX多因素回归分析开发的静态列线图

（引自Age and Ageing）

 

分别在训练集和验证集中，对列线图进行了验证（图2-图4）。结果表明，该列线图的AUC远高于常用的肝病评分模型，包括MELD、MELD-Na、iMELD、SOFA、ABIC、ALBI、CLIF C ACLF和COSSH ACLF。28天、90天和365天无LT死亡率的校准图形均显示标准曲线与预测曲线高度重合，临床决策曲线显示在较大的阈值范围内有理想的净获益率，表明该列线图是一个有效准确及方便实用的临床工具。与已有的肝病预测模型相比，本文所建立的新模型针对性地应用于老年患者，预测指标的提取更方便，计算过程更简单，更能准确识别AoCLD老年患者中的高风险个体。

 

该研究仍存在一些局限性，首先数据来自多中心，因每个实验室仪器的差异数据分析存在一定的误差，其次列线图未采用外部验证，模型可能存在一定的过拟合。在未来的研究中，我们将致力于此模型的外部验证，进一步验证此列线图的准确性和实用性。

 

图2.不同模型预测训练集及验证集28天、90天、365天无LT死亡率的ROC曲线比较

（引自Age and Ageing）

 

图3.列线图预测训练集和验证集28天、90天、365天无LT死亡率的校准曲线

（引自Age and Ageing）

 

图4.列线图预测训练集和验证集28天、90天、365天无LT死亡率的临床决策曲线

（引自Age and Ageing）

 

小 结

 

我们首次描述了AoCLD老年患者的基线特征和危险因素，并建立了兼具精确性和实用性的列线图，有助于对老年患者进行个性化的预后评估和临床决策的指导。

 

近1月ACLF的研究统计及简评 

 

2023.01.21～2023.02.20在PubMed上共更新ACLF相关论著及综述15篇，分别涉及流行病学、发病机制、治疗及预测预后等方面。具体分布如下：流行病学1篇；发病机制4篇；治疗3篇；预测预后7篇。

 

01

Zanetto A, Pelizzaro F, Campello E, et al. Severity of systemic inflammation is the main predictor of ACLF and bleeding in individuals with acutely decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2023 Feb;78(2):301-311.doi: 10.1016/j.jhep.2022.09.005. IF=30.08【预后预测】

 

简述：急性失代偿期肝硬化（AD）定义为肝硬化基础上发生腹水、肝性脑病或静脉曲张破裂出血的急性发展或恶化，高凝和低纤溶可能与疾病进展及凝血相关并发症的发生有关。本研究前瞻性地招募了169名AD患者（MELD中位评分为20，CLIF C AD中位评分为54）。与对照组相比，AD组高凝状态更明显（凝血酶生成潜力ETP：每分钟871 nmol/L vs. 每分钟750 nmol/L vs. 每分钟605 nmol/L；P<0.0001），而纤溶激活的比较无明显差异（图1）。随访表明，CLIF C AD、CRP和Child-Pugh分级与ACLF独立相关。结合这些变量构建的预测模型（Padua模型）能准确地识别出ACLF高风险个体（AUC=0.857；95%CI=0.798～0.915；灵敏度=74.5%，特异性=83.3%）。其中，CRP和进展为ACLF（而非基线凝血障碍）与出血有关（n=11）；CRP和抗纤溶因子PAI-1>50 ng/ml与血栓形成有关（n=14）。Padua模型的预后价值在一个独立的双中心欧洲队列（n=301）中得到验证。

 

简评：本研究发现凝血和纤溶改变与ACLF的发展之间没有联系，因此，高凝和低纤溶并未直接参与AD的进展。全身炎症的严重程度和肝脏失代偿是ACLF最强的预测因素。结合血浆CRP水平、CLIF C AD评分和Child分级建立的Padua预测模型准确地识别了会发展为ACLF的AD患者，有助于尽早干预治疗高风险的AD患者。

 

本研究的局限性包括以下几点。第一，AD是一个动态变化的过程，疾病后期会出现凝血功能的障碍，这将影响研究者对研究对象出血和纤溶的评估。第二，尽管研究者已排除了一些潜在的影响因素（如HCC、输血、抗凝血治疗和近期出血等），但仍存在某些条件和治疗可能会干扰对患者凝血和纤溶功能的评估，因此本研究结果不适用于静脉曲张破裂出血的患者。第三，本研究对全身炎症的评估是通过检测血浆中CRP的水平，但是否存在额外的一些炎症标志物用于预后分层，这有待进一步探讨。第四，在血小板稀少的血浆中，研究者采用了既往常用的方法（凝血调节蛋白修饰的凝血酶生成试验）进行凝血分析，但这一检测方法并没有考虑到血小板和内皮细胞的影响。未来应致力于全血中凝血酶生成（TG）的研究，这将进一步提高人们对AD-ACLF及其凝血并发症的认识。

 

图1.本研究主要研究结果与结论

（引自原文）

 

02

Sharma S, Agarwal S, Saraya A, et al.Identifying the early predictors of non-response to steroids in patients with flare of autoimmune hepatitis causing acute-on-chronic liver failure. Hepatol Int. 2023 Feb 15. doi: 10.1007/s12072-023-10482-4. IF=9.029【治疗】

 

简述：早期判断自身免疫性肝炎（AIH）相关性ACLF患者对激素治疗有无应答，对改善患者的临床结局至关重要。研究者从APASL ACLF研究联盟（AARC）数据库中筛选出基线无感染和或无肝性脑病的AIH-ACLF患者，在基线、第3天和第14天时评估实验室参数、AARC评分、MELD评分和动态SURFASA评分的效用［-6.80+1.92*（D0-INR）+1.94*（?%3-INR）+ 1.64*（?%3-胆红素）］，以识别早期无应答者。

 

本研究纳入了165例患者，其中AIH-ACLF患者有55例，MELD评分中位数是24（IQR：22-27），AARC评分中位数是7（6-9）分，每天口服泼尼松剂量的中位数是40 mg（IQR：20-40）。该队列90天无肝移植的生存率为45.7%，其中发生感染的患者预后较差（56% vs. 28.0%，P=0.03）（图2）。治疗前AARC评分的AUC为0.842（95%CI：0.754-0.93）、MELD评分为0.837（95%CI：0.733-0.94）、SURFASA评分为0.795（95%CI：0.678-0.911），与治疗14天时?MELD评分的AUC［0.770（95%CI：0.687-0.845），P=0.526］一样准确，而优于治疗3天时?MELD评分的AUC［0.541（95%CI：0.395-0.687），P<0.001］。将AARC评分>6分，MELD评分>24分和SURFASA评分≥-1.2分联合使用，可以识别治疗第3天的无应答患者（合并：75% vs.任一：42%，P<0.001）。

 

简评：研究证明，基线AARC评分、MELD评分及第3天动态SURFASA评分可准确识别早期激素治疗无应答的AIH-ACLF患者。本研究的局限性在于：首先，这是一项回顾性研究，数据分析具有选择偏移，在未来的研究中，应致力于将本研究结果在前瞻性队列中进行进一步验证；其次，AIH-ACLF的诊断是由不同中心的病理学家进行诊断的，诊断存在主观性，会导致招募偏倚。

 

图2.基线MELD评分、SURFASA评分、AARC评分和第3天及第2周?MELD评分预测AIH-ACLF患者激素无应答的ROC比较

（摘自原文）

 

03

Verma N, Choudhury A, Singh V,et al. APASL-ACLF Research Consortium-Artificial Intelligence (AARC-AI) model precisely predicts outcomes in acute-on-chronic liver failure patients. Liver Int. 2023 Feb;43(2):442-451. doi: 10.1111/liv.15361. IF= 8.754【预测预后】

 

简述：人工智能（AI）在医疗保健领域包括胃肠病学和肝病学中的应用日益得到认可。然而，AI对亚太地区ACLF患者的预测价值尚缺乏相关报道。因此，本研究旨在开发一个精确的人工智能模型来预测死亡率，并将其与APASL-ACLF患者的现有标准进行比较。研究纳入2009～2020年APASL-ACLF研究联盟（AARC）中的2481例ACLF患者，在训练集中创建了多个人工智能模型，其中极限梯度提升交叉验证模型（XGB-CV）预测ACLF患者30天死亡率的AUC最高，预测效能最佳（图3）。同时，XGB-CV模型在7天和90天死亡率的预测中也有最高的AUC（P<0.001）。校准图形显示XGB-CV模型的标准曲线与预测曲线高度重合，表明此模型的高度准确性。此研究还发现，第7天的肌酐、国际标准化比值（INR）、循环衰竭、白细胞计数和第4天的脓毒症是影响患者30天预后的主要因素。

 

简评：本研究开发了基于网络的AARC-AI模型，并进行了验证，表明此模型对ACLF患者30天预后的预测能力优于标准模型。然而所有的人工智能模型在计算上都很昂贵，并且需要在医疗保健、信息技术、政府和政策制定者之间进行多部门合作，以开发适用于医疗保健领域的人工智能模型。

 

图3. XGB-CV模型和第7天AARC模型预测ACLF患者30天生存曲线的比较

（引自原文）

 

各研究中心PI