编者按：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是我国常见的肝脏疾病之一，由长期大量饮酒导致，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。目前尚无疗效确切且被推荐用于酒精性肝炎的药物，戒酒仍是最基本的干预措施。深入研究和了解ALD的发病机制，对于ALD的防治有重要意义。本文特此总结目前已揭示的ALD发病机制，希望为进一步开展相关研究提供启示。

 

酒精对肝细胞的作用是形成ALD最基本的条件，诱导细胞凋亡、内质网应激、线粒体损伤和（或）调节肝脏炎症细胞应答等，为肠源性脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和（或）其他病原体相关分子模式作用提供了环境，最终形成ALD的复杂病理过程。

 

酒精对肠黏膜屏障的破坏，可能是ALD发生的先决条件。酒精对黏液的溶解和细胞屏障的破坏导致肠道通透性增加，门静脉循环中细菌内毒素、LPS升高，这种起源于肠道微生物的炎性信号通过激活TLR-4引发肝脏炎症，后者逐渐被视为形成ALD的一个主要因素。这种肠肝相互作用（肠-肝轴）的机制，使我们对ALD的发生和发展有了新的认识。发病机制中可能还存在一些其他因素，如营养不均衡、缺氧和病毒感染等。

 

一、间接损伤：酒精对肠黏膜的损伤

 

肠道中的营养物质和众多微生物共同作用，形成健康的新陈代谢和维护肝脏各项功能的场所。肠源性营养物质及其他信号通过门静脉到达肝脏血窦的窗孔内皮，即触发了肠源性物质与肝细胞和其他肝实质细胞（包括免疫细胞）之间的密切接触，肝血窦的低流量血流又为这种密切接触创造了良好的微环境，从而开启了肠源性营养物质及其他信号在肝脏的“旅行”。

 

肝脏作为机体重要的免疫器官，控制着免疫细胞组群的所有种类，并且具有募集及活化相关免疫细胞从而应答肠源性代谢及致病信号的能力。酒精改变肠道微生物的组成、削弱肠道的完整性和屏障功能，加重肠源性内毒素血症，这是ALD发生的第一步，也是最重要的一步。

 

肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和，包括肠黏膜上皮、肠黏液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。肠道屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物质，有效地阻挡肠道内寄生菌及其毒素向肠腔外组织、器官易位，防止机体受内源性微生物及其毒素的侵害。肠黏膜上皮（机械屏障）、肠黏液（化学屏障）、肠道菌群（生物屏障）、分泌性免疫球蛋白和肠道相关淋巴组织（免疫屏障）共同组成黏膜屏障，肠道除消化吸收功能外，其功能完整的黏膜屏障可防止细菌入侵，也可防止吸收毒素。

 

酒精兼有水溶性和脂溶性，大量快速饮酒可导致黏膜屏障的损伤。酒精可破坏由肠黏膜上皮细胞分泌的黏液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质组成的化学屏障，促进酒精的快速吸收和增加外来细菌的黏附。

 

血液循环中高浓度的酒精会使mRNA低表达，后者的翻译产物为形成结肠上皮细胞之间紧密连接的重要蛋白质，导致肠道上皮细胞保护层上的防御素、肠道上皮细胞之间的紧密连接蛋白和肠道免疫细胞决定的肠道黏膜的完整性遭到破坏，引起肠上皮细胞的损伤和死亡，导致肠渗漏增加，进入肝脏的LPS增多。酒精的高毒性代谢产物乙醛也可破坏紧密连接，从而增加肠道通透性，使细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入门静脉血液，促进酒精诱导的肝损伤和炎症形成。

 

肠道通透性增加还与氧化应激反应有关。LPS也能够诱导一氧化氮、H2O2的产生并激活TNF-α等，促进一氧化氮合酶（iNOS）的产生。LPS和这些促炎细胞因子通过肝细胞诱导急性期反应物产生，包括血清淀粉样蛋白A、脂多糖结合蛋白（LBP）、纤维蛋白原、C 反应蛋白和铜蓝蛋白，促使肠黏膜结构发生变化，最终导致肠道通透性增加，为正常定植在肠道内的细菌易位到其他组织提供机会。酒精性肝硬化患者血浆内的细菌DNA含量明显增加，为细菌易位提供有力的支持。进展期ALD、LBP和可溶性CD14的水平增加与肠道渗透性增加相一致，酒精性肝硬化患者的肠道细菌数量发生变化，并且易位至肝脏和腹水中，促进细菌感染，常常表现为亚急性细菌性腹膜炎、肝性脑病或严重的全身性感染。

 

IL-22由存在于肠壁的固有淋巴细胞（ILC）产生，是一种可调节肠道上皮细胞和免疫功能的细胞因子。酒精可使IL-22表达减少，肠道通透性增加。肠壁上各种免疫细胞的相互作用是维持宿主和微生物平衡的重要组成部分，微生物群可以决定巨噬细胞和ILC之间的交叉对话，从而促进肠道内稳态的平衡。ILC能够平衡肠道的免疫、炎症、组织修复，同时调节ALD的肠-肝轴。酒精可选择性抑制肠道相关淋巴组织，使特异性分泌型免疫球蛋白（sIgA）分泌减少，增加细菌黏附机会，进而发生异位。

 

肠道微生物对于形成宿主免疫应答具有主要作用，共生细菌形成肠道黏膜的完整性（细菌屏障或生物屏障）。在健康人体中，肠道内微生物群处于共生平衡状态，但是长期习惯性摄入酒精会改变正常肠道菌群数量，进而引发肠道菌群失调，还能使胃肠蠕动减少、胃内pH增加，促进小肠细菌的过度生长。长期饮酒也会改变胃肠道中微生物的营养来源，直接和间接地改变肠道菌群的组成。主要表现在肠道优势菌被抑制，少数致病菌过度繁殖，导致肠道生理功能受损。

 

库普弗细胞的活化已经被认为是形成ALD的主要因素。大量饮酒后，门静脉及循环系统中的LPS水平明显升高，后者通过TLR-4活化肝脏中的库普弗细胞和聚集的巨噬细胞。提示门静脉血中微生物成分是酒精性脂肪性肝炎的主要炎症介导因子，有助于肝纤维化的进展和门静脉高压的发展。

 

二、直接损伤：酒精对肝脏的损伤

 

肝脏是酒精代谢的主要器官，90%的酒精由肝脏代谢。酒精可调节和活化肝脏脂肪代谢相关的转录因子，如脂联素、腺苷酸活化蛋白激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体α等脂质代谢通路转录因子的调控作用。通过调控上述各类代谢通路可促进脂肪合成基因表达、抑制脂肪的氧化分解，导致肝细胞内脂质过度沉积。

 

乙醛具有高度反应性，可以形成各种蛋白质和DNA加合物，后者影响蛋白质功能，引起肝细胞内的酶失活、DNA修复蛋白功能障碍、脂质过氧化及线粒体破坏等损害；加合物还可作为抗原，通过免疫反应产生相关抗体，引起肝脏组织细胞炎症、坏死及纤维组织增生。乙醛还通过增加肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）中胶原的表达促进纤维化发生。

 

酒精及其代谢物通过线粒体损伤和内质网应激，诱导活性氧（ROS）的产生和肝细胞损伤。趋化因子的早期活化，特别是单核细胞趋化蛋白-1，有助于召回巨噬细胞，从而聚集中性粒细胞于肝脏。乙醛和乙酸不仅可以直接诱导炎症反应，而且能够增强LPS介导的库普弗细胞和巨噬细胞的炎症因子产生，促进巨噬细胞对LPS的炎症反应，激活NF-κB信号通路，促进TNF-α产生。

 

此外，酒精及其代谢产物导致NADH/NAD（+）比例增加，促进丙酮酸转化为乳酸、磷酸二氢丙酮转化为α磷酸甘油，依赖于NAD（+）的生化反应如三羧酸循环、脂肪酸β氧化、氧化磷酸化和糖原异生等受到抑制，肝内3-磷酸甘油水平升高，促进脂肪酸和甘油三酯合成，并抑制脂肪酸的线粒体β氧化。

 

三、辅助损伤：其他损伤

 

1

营养不良

 

当酒精提供机体每日所需热量的35%以上时才能造成脂肪肝。蛋白质缺乏性营养不良的存在和程度是决定ALD患者临床结局的重要因素。微量元素异常、维生素A的耗竭、低维生素E水平，有可能引起肝脏疾病的恶化。肥胖和酒精滥用可发挥协同作用，加重肝细胞损害，增加ALD发生的风险。

 

2

缺氧

 

酒精能增加肝细胞的氧消耗，因为其代谢途径需要更多的氧。由于酒精主要在肝组织的小叶中心区域代谢，对氧气的需求增加使这些区域相对缺氧，导致小叶中心区的细胞坏死。组织缺氧通过降低蛋白酶体中的HIF降解来增加肝细胞中转录因子HIF的水平。许多参与肝脏炎症、脂肪变性、纤维化、血管生成和肿瘤发生的基因受HIF调节，并加速ALD的进展。

 

3

病毒感染和基因异常

 

目前认为HBV、HCV与ALD发生呈协同关系。二者同时发生可加重肝脏损害的炎症反应，加速肝硬化和肝细胞癌的发生，对ALD患者预后产生不良影响。酒精能降低沉默信息调控因子1（silent mating type information regulation 1，SIRT1）基因和蛋白质表达水平，并抑制其脱乙酰酶活性，引起组蛋白和其他蛋白质（如p53）的高度乙酰化，导致肝基因表达异常、脂肪变性、炎症和肿瘤的发生。

 

参考文献：

 

[1]Singal, Ashwani K., Bataller, Ramon., Ahn, Joseph., Kamath, Patrick S., Shah, Vijay H..  ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. The American journal of gastroenterology, 2018, 113(2):175-194.

 

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