编者按

 

为帮助正在接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者实现更好的肝细胞癌（HCC）风险分层和监测，国内外学者提出并验证了多种风险评分。但随着CHB患者的老龄化，合并糖尿病患者数在增加^[1-4]，而糖尿病作为独立危险因素会增加HCC发生风险^[5]。那么，现有HCC预测评分的性能是否受影响，能否继续使用呢？

 

近日，中国香港中文大学消化疾病研究所黄丽虹教授团队对CHB患者随时间推移而发生的临床特征变化和罹患糖尿病（DM）是否会影响HCC风险评分表现进行了研究，结果发现：随着DM患病率的增加，REAL-B评分依然可准确预测接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的CHB患者的HCC发生风险，建议这部分患者优先选择REAL-B评分^[6]，相关内容发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology杂志。

 

图1.研究报告摘要图^[6]

 

研究者自香港全港电子数据库筛选患者，纳入于2005年1月至2020年3月期间接受恩替卡韦或替诺福韦治疗≥6个月的CHB成人患者。据抗糖尿病药物使用、血红蛋白A1c≥6.5%、空腹血糖≥7 mmol/L和（或）诊断代码，确定DM患者。使用时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUROCs）评估PAGE-B、改良PAGE-B（mPAGE-B）和aMAP评分，并将这三种评分与以DM为组成部分的CAMD和REAL-B评分进行比较。 

 

最终纳入48 706例患者，在2005～2008年、2009～2012年、2013～2016年和2017～2020年间开始恩替卡韦或替诺福韦治疗的患者分别有2792例、11 563例、15 471例和18 880例。患者的平均基线年龄从2005～2008年的49.5±12.4岁稳步增长至2017～2020年的57.2±13.8岁。

 

糖尿病患病率从2005～2008年的15.5%上升至2009～2012年的18.5%、2013～2016年的21.2%和2017～2020年的24.3%。相比之下，肝硬化患病率从2005～2008年的41.3%降至2017～2020年的24.8%，整个阶段APRI和FIB-4指数的下降也反映了肝硬化患病率的降低。

 

研究期间HCC风险评分的预测性能

 

2005～2008年、2009～2012年、2013～2016年和2017～2020年的中位随访时间分别为5年、5年、5年和2年，其中208例（7.4%）、782例（6.8%）、799例（5.2%）和368例（1.9%）患者分别发生HCC。44 997例患者有可用的实验室测量来计算REAL-B评分。在五项HCC风险评分中，AUROC在四个时间段均具有可比性（AUROC范围：0.75～0.81）（P值在0.150和0.726之间）。

 

糖尿病患者和非糖尿病患者HCC风险评分的预测性能

 

在中位数随访4.4（2.2～5.0）年时，分别有1512例（4.0%）非糖尿病患者和645例（6.2%）糖尿病患者发展为HCC。所有五种HCC风险评分在糖尿病患者中的性能均不及在糖尿病患者（P值均<0.001）；五种评分的AUROC在非糖尿病患者为0.78～0.82，在糖尿病患者为0.67～0.71，其中REAL-B评分的AUROC在糖尿病患者中达到0.71，在非糖尿病患者中达到0.82。

 

31 529例（24 251例非糖尿病和7278例糖尿病）和21 883例（16 753例非糖尿病和5130例糖尿病）分别接受了至少三年和五年的抗病毒治疗，其AUROC结果相似。在38 268例基线非糖尿病患者中，2589例（6.8%）在随访期间被诊断为糖尿病。随访期间罹患糖尿病的患者的HCC风险评分性能低于随访期间未发生糖尿病的患者。

 

HCC风险评分用于糖尿病患者的特异性低于非糖尿病患者。在排除糖尿病和非糖尿病患者中的HCC患者方面，五种评分均有高阴性预测值（NPV：98%～099%）。根据PAGE-B和REAL-B评分，每个风险组中糖尿病患者与非糖尿病患者的HCC发生率分布有所不同，而使用mPAGE-B、CAMD和aMAP评分，糖尿病患者与非糖尿病患者之间没有差异。糖尿病患者和非DM患者HCC风险的主要差异在于PAGE-B评分的低风险组和REAL-B评分的高风险组。

 

不同风险组糖尿病患者和非糖尿病患者的HCC发展

 

五个风险评分的每个风险组中HCC的累积发病率详见图2。REAL-B评分显示为低风险的糖尿病患者和非糖尿病患者均有较低的HCC发生率，且低于HCC监测成本-效益阈值，即每年0.2%。REAL-B评分确定了最多的低风险非糖尿病患者和最少的低风险糖尿病患者。

 

单因素分析显示，糖尿病与HCC风险较高相关（SHR 1.65，95%CI 1.51～1.81，P<0.001）。在调整PAGE-B评分定义的HCC风险组后，糖尿病仍然是HCC的风险因素，并与PAGE-B风险组存在相互作用。在低风险组中，糖尿病患者患HCC的风险（aSHR 3.85，95%CI 2.06～7.18，P<0.001）高于非DM患者；在中等风险组中，糖尿病患者患HCC的风险也高于非DM患者（aSHR 1.55，95%CI 1.32～1.82，P<0.001）；在高危组中，糖尿病患者与非糖尿病患者的HCC风险相当（aSHR 1.04，95%CI 0.93～1.16，P=0.515）。相反，在调整mPAGE-B或aMAP评分定义的风险类别后，糖尿病与HCC风险增加无关。

 

图2.糖尿病患者HCC累积发病率^[6]

 

总体而言，尽管恩替卡韦或替诺福韦治疗的CHB患者的临床特征在16年内发生了变化，但PAGE-B、mPAGE-B、CAMD、REAL-B和aMAP评分始终准确。REAL-B评分较低的糖尿病和非糖尿病患者的估计年HCC风险均<0.2%，仔细考量后可不用进行HCC监测。未来有必要开展成本-效益研究验证以上结果。随着CHB患者中糖尿病、脂肪肝和其他代谢危险因素患病率的上升，这些结果可能会影响医疗政策和临床实践指南对于NA治疗CHB患者进行HCC监测的推荐。

 

参考文献：

 

[1] Blanche P, Dartigues JF, Jacqmin-Gadda H. Estimating and comparing time-dependent areas under receiver operating characteristic curves for censored event times with competing risks. Stat Med. 2013;32:5381-97

 

[2] Papatheodoridis G, Dalekos G, Sypsa V, et al. PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy. J Hepatol. 2016;64:800-6.

 

[3] Kim JH, Kim YD, Lee M, et al. Modified PAGE-B score predicts the risk of hepatocellular carcinoma in Asians with chronic hepatitis B on antiviral therapy. J Hepatol. 2018;69:1066-73.

 

[4] Hsu YC, Yip TC, Ho HJ, et al. Development of a scoring system to predict hepatocellular carcinoma in Asians on antivirals for chronic hepatitis B. J Hepatol. 2018;69:278-85.

 

[5] Yang HI, Yeh ML, Wong GL, et al. Real-World Effectiveness From the Asia Pacific Rim Liver Consortium for HBV Risk Score for the Prediction of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients Treated With Oral Antiviral Therapy. J Infect Dis. 2020;221:389-99.

 

[6] Cheuk-Fung Yip T, Wai-Sun Wong V, Sze-Man Lai M, et al. Diabetes mellitus impacts on the performance of hepatocellular carcinoma risk scores in chronic hepatitis B patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb 22.

 

 

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