编者按：近年来免疫联合治疗策略为肝癌患者带来了新的希望，然而仅部分患者可从该疗法获益，迫切需要阐明肝癌恶性进展的分子机制，为肝癌精准免疫治疗提供新靶点和联合治疗新策略。近日，我国华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏教授团队发现了转录因子ETV4重塑免疫微环境促进肝癌转移的全新机制，为肝癌免疫联合治疗提供了新策略，相关内容于2023年3月10日在线发表于Journal of Hepatology（影响因子：30.083）。

 

 

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）仍是威胁全球人类健康的重大疾病之一，是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因¹。目前，治疗晚期肝癌的主要药物包括多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors，ICIs）²。2017年，靶向程序性细胞死亡-1 （PD-1）的纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）被美国FDA批准作为晚期肝癌的二线治疗药物^3,4。

 

2020年，阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合贝伐珠单抗由于较好的抗肿瘤效果被批准用于晚期肝癌患者的一线治疗⁵。最近的一项HIMALAYA三期临床试验结果表明与索拉非尼相比，曲美木单抗（tremelimumab，CTLA-4单抗）联合度伐利尤单抗（durvalumab，PD-L1单抗）可更好地提高肝癌患者的总生存率⁶。

 

尽管这些研究结果令人鼓舞，然而只有20%～30%的肝癌患者对免疫治疗有反应⁷。因此，迫切需要阐明肝癌恶性进展的分子机制，为肝癌精准免疫治疗提供新靶点和联合治疗策略。

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏团队在Journal of Hepatology杂志上发表的题为“FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2”的研究论文8，首次报道了转录因子ETV4通过调控肝癌细胞内PD-L1和CCL2上调，促进肝癌微环境内肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，抑制CD8+T细胞的浸润，进而促进肝癌转移。该发现不仅揭示了转录因子ETV4重塑免疫微环境促进肝癌转移的全新机制，且为肝癌治疗提供新的联合免疫策略。

 

该项研究发现，ETV4在肝癌组织中显著上调，ETV4水平升高与TNM分期不良、肿瘤分化减少、微血管浸润以及肝癌患者不良预后有关。肝癌细胞内ETV4过表达转录激活PD-L1和CCL2表达，因此促进TAMs和MDSCs浸润，抑制CD8+T细胞浸润。通过慢病毒敲减CCL2或CCR2抑制剂CCX872显著减弱ETV4诱导的TAMs和MDSCs浸润以及肝癌转移。

 

此外，FGF19/FGFR4与HGF/c-MET通过ERK1/2信号通路共同上调肝癌细胞内ETV4的表达。值得注意的是，ETV4上调FGFR4表达，因此形成了FGF19-ETV4-FGFR4正反馈环路，持续促进肝癌转移。

 

最后，通过体内外研究证明PD-L1单抗联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼（trametinib）显著抑制FGF19-ETV4信号诱导的肝癌转移。该研究为肝癌患者开发新的联合免疫治疗策略提供充分的理论依据。

 

图1.机制示意图⁸

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏教授为该论著的最后通讯作者，黄文杰教授为共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金（No. 82273310, No. 81972237, No. 81871911, No. 82173313）、湖北省自然科学基金创新群体项目（2022CFA016）资助。

 

参考文献：

 

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-249.

 

2. Finn RS, Zhu AX. Evolution of Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Hepatology 2021;73 Suppl 1:150-157.

 

3. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017;389:2492-2502.

 

4. Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19:940-952.

 

5. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-1905.

 

6. Dual Immunotherapy Makes Strides against HCC. Cancer Discov 2022;12:OF1.

 

7. Donne R, Lujambio A. The liver cancer immune microenvironment: Therapeutic implications for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2022.

 

8. Xie M, Lin Z, Ji X, et al. FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2. J Hepatol. 2023 Mar 10.

 

 

专家简介

 

夏丽敏

 

教授，博士生导师。华中科技大学附属同济医院消化内科副主任、肝脏与胃肠病研究所常务副所长。中华医学会消化病学分会青年委员、中国抗癌协会中西医整合肝癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会青年理事会常务理事、中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员、中国抗癌协会肿瘤肝脏病专委会委员、湖北省医学会消化病学分会常务委员。获得中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会科技奖一等奖，入选国家自然科学基金委优秀青年基金、教育长江学者奖励计划“青年学者”、湖北省医学青年拔尖人才（第一层次）、华中卓越学者，担任湖北省自然科学基金创新群体项目负责人。主持国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划等9项国家级项目，以通讯作者在Cancer Cell、Hepatology、Journal of Hepatology、Gastroenterology等国际著名期刊发表论著40余篇。

 

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