南方科技大学王艺瑾教授团队：发现可减轻酒精性肝损伤的关键机制丨Int J Biol Sci

—— 作者: 时间:2023-03-27 阅读数: 82

编者按：酒精性肝病（ALD）的特征是过量饮酒导致肝组织病变。ALD的唯一有效治疗方法是戒酒，但这对酒精性肝硬化患者的预后没有显著改善。因此，探究酒精性肝损伤分子机制可为ALD的防治提供新的途径。

2023年3月21日，南方科技大学王艺瑾教授团队在Int J Biol Sci（IF：10.75）上发表题为“Interaction between dual specificity phosphatase-1 and cullin-1 attenuates alcohol-related liver disease by restoring p62-mediated mitophagy”的研究论文，揭示了酒精通过下调DUSP1，阻断DUSP1与CUL1的相互作用，促进CUL1核转位并通过抑制p62和Parkin转录从而抑制线粒体自噬的机制。通过构建DUSP1转基因（Dusp1Tg）小鼠，靶向DUSP1-CUL1-p62途径可以恢复线粒体自噬功能并缓解ALD肝损伤。

该团队近期还在Antioxidants & Redox Signaling发表题为“The Role and Mechanism of Action of Mitophagy in Various Liver Diseases”的长篇综述，总结了线粒体自噬在各种肝脏疾病中的作用以及以线粒体自噬为靶点的潜在的治疗方案，对肝脏疾病发病机制及治疗具有重要意义。

图1.文章发表封图

研究背景

酒精性肝病（ALD）是以过量饮酒引起的肝组织病变为特征的疾病。线粒体氧化磷酸化受损被认为是ALD发生和发展的重要因素。靶向线粒体损伤可以改善ALD肝功能。线粒体稳态的一个关键过程是线粒体自噬（Mitophagy），该过程选择性地降解受损线粒体，维持线粒体网络功能完整性和细胞稳态。已有研究证实了线粒体自噬对ALD具有保护作用。双特异性磷酸酶-1（DUSP1）对于氧化应激相关肝损伤具有保护作用。DUSP1表达降低导致线粒体自噬缺陷。Cullin-1（CUL1）是E3泛素连接酶复合体家族成员，对线粒体结构和功能相关基因表达具有抑制作用。该研究探索了DUSP1与CUL1互作介导ALD中线粒体自噬缺陷的分子机制。

研究方法

研究者对DUSP1转基因小鼠（Dusp1Tg）及其野生型（WT）小鼠饲喂乙醇8周诱发酒精性肝损伤。H&E染色及免疫组化评估组织损伤情况及蛋白表达。检测小鼠血液及组织中胆固醇、甘油三酯、肝酶等生化及肝功指标。检测线粒体膜电位、ROS、ATP、线粒体形态及线粒体自噬，评估线粒体损伤情况。免疫共沉淀（Co-IP）分析DUSP1和CUL1蛋白互作。沉默CUL1探索对ALD的保护作用。

研究结果

该研究首先评估DUSP1是否对ALD具有保护作用。野生型ALD小鼠肝脏DUSP1表达下调。DUSP1转基因（Dusp1Tg）小鼠逆转了酒精介导的肝功能损伤，如AST、ALT降低，氧化应激减少，酒精代谢、炎症、肝纤维化改善。

图2.DUSP1过表达可减轻酒精介导的肝功能障碍

ALD会造成线粒体自噬受损，DUSP1过表达可通过恢复线粒体自噬，缓解酒精所致肝细胞损伤。进一步研究发现，药物阻断线粒体自噬干扰了DUSP1的保肝作用。

图3.DUSP1过表达恢复ALD中的线粒体自噬并缓解肝损伤

DUSP1可以与CUL1互作并阻止其易位到细胞核，促进p62转录，激活线粒体自噬，保护肝细胞免受酒精损伤。而酒精处理后DUSP1表达下调，阻断了DUSP1与CUL1的互作，随后复合体解离，促进CUL1核转位并通过抑制p62和Parkin转录从而抑制线粒体自噬。

图4.DUSP1与CUL1相互作用并阻止CUL1入核

综上所述，本文发现DUSP1下调是ALD发生的初始信号，DUSP1通过抑制线粒体自噬而导致线粒体功能障碍。在生理条件下，DUSP1与胞浆中的CUL1结合，阻止其易位到细胞核。酒精暴露后，DUSP1的表达减少，导致CUL1解离并穿梭到细胞核中，作为转录抑制物抑制Parkin和p62的表达。后者与线粒体自噬受损有关，并损害ATP的生成。通过DUSP1过表达或CUL1缺失来恢复线粒体自噬功能可以极大地减轻ALD肝细胞线粒体功能障碍。