编者按：在全球范围内，已有超过2.5亿人有乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染，每年约有88万人死于HBV相关肝病和肝细胞癌。目前的抗病毒疗法通过抑制HBV病毒血症和减少肝脏坏死炎症可以显著改善慢性乙型肝炎（CHB）患者生存。然而，由于不能从肝脏中根除HBV，且对HBsAg水平的影响有限，实现CHB的彻底治愈仍面临挑战。近日，Hepatology International杂志在线发表了我国解放军第五医学中心王福生院士团队的一项研究，通过分析不同疾病阶段的CHB患者的HBV特异性T细胞反应，证实代谢干预措施，包括线粒体靶向抗氧化剂、多酚化合物和ACAT抑制剂，可以调节CHB患者的HBV特异性T细胞功能，是基于重建T细胞免疫反应的一种有前途的方法。

 

文章相关图片摘要

（https://doi.org/10.1007/s12072-023-10490-4）

 

研究背景

 

目前认为，强效抗病毒药物和免疫调节剂的联合治疗是一个有前途的策略。既往研究显示，在成年急性HBV感染患者中，有效且增强的HBV特异性T细胞反应对于HBV的清除至关重要。然而，在大多数早期垂直传播或感染的患者中，表现为HBV的慢性感染，其T细胞反应呈现出延迟、衰弱、局限的特点，不足以清除病毒。此外，聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）或长期核苷（酸）类似物（NA）治疗可部分恢复HBV特异性T细胞功能，在停止长期抗病毒治疗后，仍需要功能性HBV特异性T细胞反应来控制病毒的复制。因此，重建有效的HBV特异性T细胞免疫是治愈CHB的理想策略。

 

研究方法

 

研究人员使用体外扩增的外周血单核细胞（PBMC）分析了HBV核心和包膜特异性T细胞反应，这些细胞来自不同免疫阶段的CHB患者，包括免疫耐受（IT）、免疫激活（IA）、非活性携带者（IC）和HBeAg阴性肝炎（ENEG）。此外，研究者还评估了代谢干预措施，包括线粒体靶向抗氧化剂（MTA）、多酚化合物和ACAT抑制剂（iACAT），对HBV特异性T细胞功能的影响。

 

研究结果

 

研究发现HBV核心和包膜特异性T细胞反应在IC和ENEG中比在IT和IA阶段更为协调和彻底（图1）。

 

图1. ELISpot检测各疾病阶段的CHB患者HBV特异性T细胞反应特征

a）不同疾病阶段CHB患者的DNR、core-R、env-R和DR的数量和分布。b）上图显示了不同疾病阶段CHB的HBV核心和包膜特异性T细胞分泌的IFN-γ；下图显示HBV肽诱导T细胞产生IFN-γ的倍数变化。使用Wilcoxon配对符号秩检验计算各组之间的比较。“ns”表示P?>?0.05；核心-R：HBV核心相关免疫反应；env-R，HBV包膜相关免疫反应；DR：HBV核心、包膜双重免疫反应；DNR：双重无应答。

 

研究人员通过比较各种治疗药物对CHB患者不同抗原特异性的T细胞的影响，进一步评估了代谢干预在CHB治疗中的疗效和临床相关性。结果显示，与HBV核心特异性T细胞反应相比，HBV包膜特异性T细胞反应表现出明显的功能障碍，因此也更容易对使用MTA、iACAT和多酚化合物的代谢干预产生反应。如图2所示，代谢干预对HBV核心特异性T细胞反应没有表现出显著作用，但显著改善了HBV包膜特异性T细胞反应，多酚、iACAT和MTA处理的平均倍数变化分别为10.13、31.76和5.00（图2a）。进一步的分析显示，对HBV包膜特异性T细胞反应的干预似乎在CHB阶段无显著应答，而在IA和ENEG阶段对iACAT和MTA处理更为敏感（图2b）。

 

图2. 治疗对HBV特异性T细胞的影响

a）IFN-γELISpot分析HBV核心和包膜特异性T细胞对多酚、iACAT和MTA的反应。b）不同疾病阶段的HBV包膜特异性T细胞对治疗的反应水平。c）代谢干预反应者的数量。“?+?” 表明患者对代谢干预有应答；“-”表示患者胞对代谢干预没有应答。d）使用Spearman秩相关分析的HBV包膜特异性T细胞对治疗的反应水平和程度之间的相关性。分别使用Wilcoxon配对有符号秩和非配对非参数Mann-Whitney检验来评估不同药物治疗之间的差异。

 

除此之外，研究人员还进一步探讨了与代谢干预在CHB患者中的疗效密切相关的生物学标志物。结果发现，CHB患者嗜酸性粒细胞（EO）计数和红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）可以用来预测代谢干预下的HBV包膜特异性T细胞反应（图3）。

 

图3. EO和RDW-CV用于预测HBV包膜特异性T细胞应答的受试者操作特性曲线

 

研究结论

 

该项研究结果证实了HBV特异性T细胞反应具有的功能效力，代谢干预可以帮助我们重建CHB患者的HBV特异性T细胞反应，而这受到CHB患者处于不同疾病阶段的影响。对CHB患者EO和RDW-CV的监测可以用来预测代谢干预下的HBV特异性T细胞反应，从而帮助评估代谢干预的疗效及预后。

 

原文链接：Fu, YL., Zhou, SN., Hu, W. et al. Metabolic Interventions Improve HBV Envelope-Specific T-Cell Responses in Patients with Chronic Hepatitis B. Hepatol Int (2023). https://doi.org/10.1007/s12072-023-10490-4

 

 

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