各位专家同道好，本期CHESS月评（第六十九期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗1篇）。本期特邀月评专家：青岛市第六人民医院肝病科苟卫教授、南京鼓楼医院医学影像科王正阁教授和中山大学附属第三医院消化内科刘先治博士。

 

 

1.乳果糖治疗肝硬化、门静脉高压和预后不良患者——Mi-Kristal RCT研究

Tapper EB, Ospina E, Salim N, et al. Lactulose therapy for patients with cirrhosis, portal hypertension, and poor patient reported outcomes - the Mi-Kristal RCT. Hepatology 2023.

 

患者报告的结局（PRO）受损，包括睡眠不良、健康相关生命质量（HRQOL）下降等，在肝硬化患者中十分常见。肝性脑病（HE）是PRO受损的主要驱动因素。尽管许多临床医生开始使用乳果糖来改善PROs，然而改善PROs的有效疗法仍在探索中。近日，来自密歇根大学的Tapper EB等人研究了乳果糖的有效性，相关内容发表在Hepatology杂志。

 

研究者对52例肝硬化门静脉高压、既往无HE和高工作活力障碍（WPAI，0～10）的患者进行了一项为期28天的随机试验，这些患者接受随机分组，比较结晶乳果糖（20 g BID）与无HE指导治疗间的差异。主要观察终点是用SF-8测量的总体HRQOL的变化。次要结果包括动物命名测试（ANT）、WPAI和睡眠质量的变化（评分从非常差到非常好）。

 

结果显示，共有3名受试者退出了结晶乳果糖组（1名在用药前，1名因无关疾病，1名因基线排便量）。患者的平均年龄为60岁，MELD-Na为10.5，56%患者有腹水。基线排便次数为2.3次/天，35%的人Bristol大便量表为bb0.4。在第28天，HRQOL未改善：与对照组的6.6（95%CI：2.3～10.8）相比，接受结晶乳果糖治疗的患者HRQOL增加了8.1（95%CI：3.7~12.4）（P=0.6）。乳果糖组显著增加ANT 3.7（95%CI：2.1~5.4）（P=0.002），而对照组-0.2（95%CI：-1.7~-1.4）。乳果糖使用者报告睡眠质量更好（92% vs. 52%，P=0.001），活动障碍更低（3.0 vs. 4.8，P=0.02）。

 

因此，乳果糖可改善PROs患者的睡眠和活动障碍。28天后，未观察到整体HRQOL改善。

 

 

简评丨苟卫

 

青岛市第六人民医院肝病科

 

肝性脑病包括肝硬化患者出现的一系列可逆性神经精神异常，这些患者表现出轻度至重度认知功能障碍的体征和症状，乳果糖一直是HE急性治疗的标准治疗方法。许多临床医生使用乳果糖来改善患者报告的结局（PRO）。然而，PRO触发疗法尚未得到研究。

 

本研究对52例肝硬化门静脉高压、既往无HE、高工作活动障碍患者进行了一项为期28天的随机试验，将结晶乳果糖（20 g BID）与无HE定向治疗进行了比较。

 

Mi-Kristal试验表明，应用28天的结晶乳果糖并不能显著改善SF-8测量的HRQOL，但确实改善了使用ANT和PROs测量的认知功能，如睡眠质量和活动障碍。然而本研究存在以下不足：首先，这是一项种族同质、主要是农村人口中进行的单中心研究，可能无法推广到所有环境。其次，乳果糖与无法掩盖的特定胃肠道影响有关。因此，未来的试验进展可以考虑与另一种泻药（如聚乙二醇）进行盲法比较。

 

2.氧化应激通过中枢神经激活触发门静脉高压大鼠高动力循环

Liu H, Alhassan N, Yoon KT, et al. Oxidative stress triggers hyperdynamic circulation via central neural activation in portal hypertensive rats. Hepatol Int 2023.

 

门静脉高压（PHT）的高动力循环依赖于中枢神经的激活。然而，向中枢神经心血管调节中心发出PHT信号的启动机制仍不清楚。近日，来自加拿大卡尔加里大学卡明医学院的Liu H等人研究了门静脉高压大鼠肠道中的氧化应激启动激活中枢心血管调节的信号机制，相关内容发表在Hepatol Int杂志上。

 

研究采用两组大鼠。其中一组部分结扎门静脉产生门静脉高压，而对照组则接受假手术。测量血流动力学，包括门静脉压力、心输出量、平均动脉压（MAP）和外周血管阻力。通过免疫组织化学检测下丘脑室旁核（PVN）中Fos的表达来确定中央心血管核的激活。在空肠中测量髓过氧化物酶活性，检测氧化应激。过氧化氢、抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸（NAC）或生理盐水对照组通过灌胃或放置在腹腔的渗透微型泵给予12～14天。

 

结果发现，与对照组相比，PHT大鼠心排出量增加（54.2±9.5 vs 33.6±2.4 ml/min/100 g BW，P<0.01），MAP降低（96.2±6.4 mmHg vs 103.2±7.8，P<0.01），全身血管阻力降低（1.84±0.28 vs 3.14±0.19 mmHg/min/ml/100 g BW，P<0.01）。PHT大鼠空肠髓过氧化物酶和PVN Fos表达增加。NAC治疗消除了PHT大鼠的高动力循环，降低了空肠髓过氧化物酶和PVN Fos的表达，但对照组无影响。H₂O₂显著增加PVN Fos表达并降低MAP。

 

因此，在PHT中，肠系膜氧化应激是激活化学感受器并触发中枢神经心血管调节中心高动力循环的初始信号。

 

 

简评丨刘先治

 

中山大学附属第三医院消化内科

 

高动力循环是门静脉高压的重要表现之一，其机制涉及肠系膜压力感受器和化学感受器激活两种学说。既往研究提示氧化应激与高动力循环存在联系，但氧化应激在门静脉高压触发的高动力循环中的具体作用机制，尤其对于肠系膜区域的信号启动作用尚不明确。探讨氧化应激在高动力循环中的调控机制对于研究以及优化门静脉高压及其并发症的治疗策略尤为重要。

 

该研究中，利用部分门静脉结扎（PPVL）建立的肝前门静脉高压大鼠模型发现了门静脉压力（PP）的升高伴随着血流动力学的高动力改变，表现为心输出量（CO）增量和外周血管阻力降低，包括平均动脉压（MAP）和全身血管抵抗（SVR）降低。研究还发现PPVL增加了空肠组织中髓过氧化物酶（MPO）活性，触发了氧化应激，并且激活了室旁核（PVN）活化标志物Fos的表达。然而，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）降低了肠系膜氧化应激，抑制了PVN活性，改善了高动力循环。但NAC治疗并没有改变门静脉压力。过氧化氢腹膜注射实验进一步利用阐明了氧化应激对中枢神经激活和血流动力学的影响。

 

整个研究表明了氧化应激在诱导大鼠门静脉高压的高动力循环中起着重要作用。更重要的是，强调了肠系膜化学感受器，而不是压力感受器，在PPVL大鼠高动力循环发病机制中的作用。门静脉局部狭窄介导的肠系膜氧化应激作为起始信号通过迷走神经传递并激活中枢神经心血管调节系统导致高动力循环。这篇文章揭示了氧化应激启动高动力循环的机制，为门静脉高压患者的抗氧化治疗提供了有益的思路。

 

3.肝硬化静脉曲张破裂出血患者内镜治疗后计算机断层扫描成像特征评估门静脉高压的严重程度并预测再出血风险

Rao C, Chen J, Wang W, et al. Computed tomography imaging features to evaluate the severity of portal hypertension and predict the rebleeding risk after endoscopic treatment in cirrhotic patients with variceal hemorrhage. Eur J Radiol 2023.

 

在近日，来自我国复旦大学的Rao C等人探讨了肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血（GVH）患者CT影像学特征与门静脉高压（PH）严重程度间的关系，并开发了基于此的nomogram图来预测肝硬化GVH患者的高风险门静脉高压。相关内容发表在Eur J Radiol杂志上。

 

该回顾性研究，纳入了158例有内镜下GVH治疗史的肝硬化患者。测定患者肝静脉压梯度（HVPG），并将患者分为高风险组（HVPG>16 mmHg）和低风险组（HVPG≤16 mmHg）。评估术前CT表现，包括门静脉海绵样变（CTPV）、门静脉门周间隙（右门静脉与肝脏IV段后缘之间的距离）、右肝后切迹征象的深度（右肝后内侧表面的尖锐凹痕）。分析与高风险PH相关的危险因素，并根据影像学特征绘制nomogram图。

 

结果发现，PH高危组患者治疗后再出血率高于低危组（P=0.029）。多因素分析显示门静脉门周间隙较大（P<0.001）、CTPV发生率较低（P=0.044）、右肝后切迹较深（P<0.001）是与高风险PH独立相关的危险因素。研究者基于这三种CT影像特征建立了预测高风险PH的nomogram图，判别力较好（c-index为0.854）。

 

因此，基于门静脉门周间隙、右肝后切迹深度及CTPV的CT特征建立的nomogram图有助于识别肝硬化高风险PH患者，这些患者在内镜治疗后更易发生静脉曲张再出血。

 

 

简评丨王正阁

 

南京鼓楼医院医学影像科

 

食管胃静脉曲张破裂出血是最常见的肝硬化的并发症，也是肝硬化患者的主要死因之一，门静脉高压是其破裂出血的主要原因。肝静脉压力梯度（HVPG）测量是确定临床显著性门静脉高压（CSPH）存在的“金标准”，其定义为HVPG≥10 mmHg，HVPG是出血风险的重要预测因子，因其测量需要侵入性，技术难度大，研究者们期望寻找更为简单有效的方法预测出血风险。本研究按照是否HVPG≥16 mmHg将患者分为高危组及低危组，高危组内镜治疗后的再出血率明显高于低危组，并且肝门部门脉旁间隙、肝右后叶切记深度及是否有门静脉海绵样变性这些CT图像的特征能够用于门静脉高压患者的危险分层，能够准确预测高危/低危分组。而该研究者前期工作证实了脾脏大小，门静脉直径，静脉曲张程度等CT特征与预后没有相关性。

 

4.通过简单、安全、准确的检测对需要治疗的静脉曲张进行个体和人群筛查

Ravaioli F, Berger A, Farcau O, et al. Individual and population screening of varices needing treatment by a simple, safe and accurate test. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2023.

 

当前已开发了多种在不同条件下筛查需要治疗的静脉曲张（VNT）的检测方法。近日，来自意大利博洛尼亚博洛尼亚大学的Ravaioli F等人探索了简易量化VNT风险，并在遗漏<5%的VNT前提下免去患者内镜检查的评估方法，相关内容发表在Clin Res Hepatol Gastroenterol杂志上。

 

研究纳入了2368例慢性肝病患者。血小板、凝血酶原指数（PI）和LSM是VNT的主要预测因子。根据它们的相互影响构建评分，LIP: （LSM×45）/（PI×血小板），BLIP: NAFLD中BMI调整的LIP。评分分为群体（VNT敏感性≥95%）或个体（阴性预测值≥95%）VNT筛查。

 

结果发现，VNT诊断评分AUROC为：PLER为0.767，预期为0.773（与之前相比P=0.059），LIP为0.779（P=0.136），PLEASE为0.789（P=0.196）。人群筛查表现依次递增（VNT漏诊率），Baveno VI标准为23.9%（2.5%），预期为24.5%，与之前3.3%相比P=0.367，PLER 27.3%， P<0.001（3.6%），LIP 33.4%，P<0.001（4.2%）， PLEASE 35.2%，P=0.006（3.6%）。NAFLD人群中LIP 38.6%，BLIP 40.8%，P=0.038。个体筛查表现为：扩展Baveno VI标准为42.7%，LIP为54.1%，P<0.001。在NAFLD中表现为：NAFLD-肝硬化标准为66.7%，BLIP为74.6%，P<0.001。

 

因此，LIP在各种病因中均具有简便、有效和安全的特点。在NAFLD中，BMI调整的LIP优于其他测试。

 

 

简评丨苟卫

 

青岛市第六人民医院肝病科

 

Baveno VI标准基于血小板和LSM，其意义在于排除需要治疗的静脉曲张（VNT），避免不必要的内镜检查。然而，这个标准确实有一些局限性。其内镜检查率高，且仅适用于代偿期进展性慢性肝病。

 

在这项前瞻性收集数据的事后分析中，纳入2368例慢性肝病患者。收集并分析了血小板、凝血酶原指数（PI）和LSM。将评分分为人群（VNT敏感性≥95%）或个体（阴性预测值≥95%）VNT筛查。结果显示LIP（LSM×45）/（PI×血小板）结合了每种病因的简易性、性能和安全性。在NAFLD中，BMI调整的LIP优于其他测试。

 

这项研究验证了优于Baveno VI标准的诊断模型，扩展Baveno VI标准在非病毒病因方面有局限性，可进一步降低内镜检查率，但是这项研究同样具有人群单一及与酒精性肝病相关性小的缺点。

 

5.门静脉系统4D血流磁共振成像参考值

Huang A, Roberts GS, Roldán-Alzate A, et al. Reference values for 4D flow magnetic resonance imaging of the portal venous system. Abdom Radiol (NY) 2023.

 

近日，来自美国威斯康星大学的Huang A等人的研究建立了4D血流MRI的血流、流速和血管直径的正常参考值，并探索健康成人门静脉系统的特征血流模式，相关内容发表在Abdom Radiol (NY)杂志上。

 

该项回顾性研究中，纳入了2012年至2022年间在该机构进行上腹部4D血流MRI检查的健康成人数据（共44名，其中女性26名，年龄18～74岁），受试者禁食≥5小时后进行1.5 T或3.0 T MRI检查。量化收集门静脉系统（脾静脉、肠系膜上静脉、主、右和左门静脉）8个平面的流量、流速和有效内径数据。随时间手动调整血管轮廓。参考范围定义为平均值±2个标准差。三名判读者注意到时间分辨路径可视化上的螺旋和涡旋流。为了保证质量，进行了质量流量守恒分析。

 

结果显示，研究者测量了正常的血液动力学值。门静脉的正常血流模式包括微弱的螺旋流（66%）或线性流（34%）。质量流量守恒分析显示，脾肠系膜汇合处的相对误差为1.1%±4.6%（SD），门脉分叉处的相对误差为-1.4%±4.1%（SD）。

 

因此，该研究报告了健康人门静脉的平均和峰值流量、平均流速和血管直径的正常血流动力学参考值，是门静脉系统4D血流MRI临床应用的必要基线数据。该结果与此前发表的较小队列研究的值一致。

 

 

简评丨王正阁

 

南京鼓楼医院医学影像科

 

血管的的4D flow MRI是一种新的磁共振成像技术，它能够显示并计算血管的形态学和血流动力学参数，与传统的静态成像相比，增加了时间维度，能够显示不同心动周期血流动力学的变化。本研究纳入了较多的正常人的数据，制定了标准的测量位置，测量了脾静脉、肠系膜上静脉、门静脉主干、门静脉右支及门静脉左支的血流量（平均流量、最大流量），平均流速，血管直径，线流涡流等血流动力学参数，并计算了正常值的范围。并且4D flow测量的流速，血管直径等参数与超声和CT测量结果有很好的相关性。正常人门静脉的血流动力学参数对于门脉高压患者TIPS疗效的评估、静脉曲张出血风险评估、临床相关后遗症的风险分层具有重要作用，对于4D flow技术的改进也有借鉴意义。

 

 

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