非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种在全球范围内普遍存在的慢性肝脏疾病，但目前尚无针对性的治疗方法获批。第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，西班牙塞维利亚大学Gomez MR在口头报告中介绍了NAFLD新药efinopegdutide的IIa期研究结果。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授团队对该研究进行点评。

 

 

研究简介

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种在全球范围内普遍存在的慢性肝脏疾病，其特征为肝脏脂质堆积和炎症反应，进而可演变为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并导致肝纤维化和肝硬化的发生。目前，尚无针对NASH的治疗方法获批。GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂通过激活GLP-1受体和胰高血糖素受体，可同时调节血糖代谢和能量平衡，具有潜在的治疗肥胖和抗炎作用。Gomez MR 等研究评估了一种新型GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂efinopegdutide（EFI）与选择性GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（SEMA）在NAFLD患者中对肝脏脂肪含量（LFC）的影响，并探讨EFI作为NASH治疗新药的潜力。

 

该研究是一项2a期临床试验，采用随机、活性药物对照、平行组、开放标签的设计。研究对象为NAFLD患者，18～70岁，BMI 25～50 kg/m²，体重稳定，无2型糖尿病（T2DM），或有T2DM但通过饮食调控或稳定剂量的二甲双胍使糖化血红蛋白（A1c）≤ 8.5%。在为期4周的筛选期间，通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量LFC，LFC ≥ 10%的患者按1:1的比例随机分配至每周注射一次10 mg EFI或1 mg SEMA治疗组。治疗24周，其中在前8周内逐渐调整药物剂量至目标剂量。该研究主要疗效终点是治疗24周后 LFC相对于基线的最小二乘法（LS）平均相对减少率（%）。

 

该研究共有145例患者被随机分配至EFI组（n=72）和SEMA组（n=73），其中男性占55.2%，西班牙裔占35.2%，有T2DM占33.1%。在基线水平，平均BMI为34.3 kg/m²，平均LFC为20.3%。该研究结果如下：

 

在改善肝脏脂肪含量方面：治疗24周后，EFI组的LFC相对于基线的LS均值减少率为72.7%（95%CI：66.8%～78.7%），显著高于SEMA组的42.3%（95%CI：36.5%～48.1%）（P<0.001）；与此同时，EFI组的LFC相对于基线的中位数减少率为83.8%，而SEMA组为44.4%。此外，EFI组在LFC减少≥30%、≥50%和≥70%的患者比例较SEMA组更高（81.9%、77.8%和70.8% vs 67.1%、43.8%和12.3%）。更值得一提的是，EFI组有66.7%的患者在治疗24周后达到正常的LFC（< 5%），而SEMA组仅为17.8%。

 

在改善体重及体重相关LFC方面：EFI组和SEMA组在治疗24周后体重均相对减少（EFI 8.5% vs SEMA 7.1%），但差异无统计学意义（P =0.085）。根据体重减少分类（≤ 5%，> 5%至≤ 10%，>10%），EFI组的LFC相对于基线的减少率（52.4%，76.6%，86.2%）均大于SEMA组（13.4%，39.6%，64.2%）。

 

在不良反应方面：EFI组和SEMA组在总体、严重或与药物相关的不良事件发生率，包括导致停药的不良事件方面，没有显著差异。

 

综上所述，在这项针对NAFLD患者的研究中，每周使用10 mg EFI治疗后LFC的减少幅度要显著高于每周使用1mg SEMA的治疗，且在不良反应方面无显著差异。

 

讨论、点评及展望

 

该研究为NAFLD的治疗提供了有益的信息。通过与SEMA相比，EFI在治疗24周后展现出更显著的LFC相对减少，包括较高比例的患者达到不同阈值的LFC减少。此外，EFI组在体重减少方面也表现出更好的效果。这些结果表明，EFI可能作为一种有前景的治疗选择，可用于改善NAFLD患者的肝脏脂质堆积和相关代谢异常。此外，两个治疗组之间在不良事件发生率方面没有显著差异，这表明EFI与SEMA在安全性上相当。

 

然而，需要注意的是，本研究存在一些局限性。首先，该研究采用开放标签设计，可能导致治疗效果的评估存在主观性偏倚。其次，研究样本相对较小，且仅限于特定人群，因此结果的推广性可能有限。此外，该研究期限较短，长期疗效和安全性仍需进一步研究。

 

基于本研究的结果，将来的研究可考虑以下几个方面：首先，进行更大规模、多中心的随机对照试验，以进一步验证EFI在NAFLD患者中的疗效和安全性。其次，长期随访研究可以评估EFI治疗在NASH进展、肝纤维化和肝硬化等严重肝脏并发症的预防和改善方面的效果。此外，可进一步探索EFI的作用机制，以深入了解其对肝脏脂质代谢和炎症的调节机制。最后也期待Ⅲ期能有肝脏组织学评估和安全性结果。

 

总体而言，本研究的结果表明，EFI作为GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，对于改善NAFLD患者的肝脏脂质堆积和相关代谢异常具有潜在疗效。这为开发新的NAFLD治疗策略提供了有益的线索，并为NAFLD患者提供了一种新的治疗选择。

 

参考文献：Gomez MR, Lawitz E, Shankar RR, et al. A Phase 2a, randomized, active-comparator-controlled, open-label study to evaluate the efficacy and safety of efinopegdutide in individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-060.

 

 

专家简介

 

陆伦根

 

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，教授，主任医师，博导

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、上海市医师协会消化分会副会长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医师协会消化分会委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》

 

主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项

 

现场花絮

 

 

 

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