第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）已接近尾声，在这次大会上中国香港大学深圳医院/中国香港大学司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授科研团队有多项研究入选。《国际肝病》有幸邀请到司徒伟基教授介绍其中3项重磅研究，分别是血糖控制可以降低糖尿病患者发生消化道肿瘤的风险^[1]，在研国产siRNA新药RBD1016在中国慢性乙型肝炎人群中的初步安全性和抗病毒活性分析^[2]，以及一项便携式评估脂肪肝的新技术^[3]，相关内容分享如下。
 

 

01

基于中国香港27万余人分析：血糖控制是肝癌、胆道癌和胰腺癌发生的可改变的独立危险因素

 

Xianhu Mao代表团队作口头报告

 

糖尿病（DM）是肝癌、胆道癌和胰腺癌的一个确定的危险因素，但是血糖控制对糖尿病患者发生上述癌症风险的影响尚未得到很好的研究。

 

研究方法

 

研究者在中国香港电子医疗保健注册系统中确定了2000年至2015年间新诊断的成人（≥18岁）糖尿病患者。根据以下标准诊断糖尿病：①美国糖尿病协会标准，即糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%或空腹血糖≥7 mmol/L的两项异常检测结果；②使用降糖药物；③国际疾病分类（ICD-9）编码。从糖尿病诊断之日起3年的初始导入期被用于最小化反向因果关系，最佳血糖控制被定义为导入期内至少2个值的平均HbA1c＜7%。计算HbA1c的平均连续变异性以评估变异性。感兴趣的结果是肝癌、胆道癌（胆囊和肝外胆道）和胰腺癌的发生率。多变量Cox回归模型用于计算血糖控制情况下癌症发展的校正风险比（aHR）。其他敏感性分析用于评估结果的稳健性。

 

研究结果

 

在421 818例筛选的受试者中，共纳入273 421例糖尿病患者（平均年龄61.5±11.7岁，52.6%为男性）。中位随访时间为6.7年（4.4～10.1年），期间分别发生了2018、517和721例肝癌、胆管癌和胰腺癌。与平均HbA1c≥7%相比，HbA1c水平＜7%，与肝癌（aHR：0.74；95%CI：0.67～0.81）、胆道癌（aHR：0.67；95%CI：0.56～0.80）以及胰腺癌（aHR：0.83；95%CI：0.71～0.97）风险降低独立相关（图1）。在1：2倾向评分匹配（HR：0.68～0.80）、治疗权重的反向概率（HR：0.71～0.85）和通过其他敏感性分析后，这种相关性仍然显著（表1）。

 

图1. 限制性立方样条分析

 

表1. 最佳血糖控制对于肝癌、胆道癌和胰腺癌发生风险的影响

 

无论是否肥胖（aHR：0.69～0.78）、阿司匹林摄入量如何（aHR：0.71～0.75）或无论是否存在病毒性肝炎（aHR：0.68，95%CI：0.59～0.79；aHR：0.78，95%CI：0.69～0.88），肝癌的发生风险都较低。在不考虑吸烟、高血压和高脂血症的情况下，胆道癌也表现出显著的相关性（aHR：0.46～0.74）。对于胰腺癌，这种相关性在不吸烟、血压正常和无血脂异常的个体中是显著的（aHR：0.80～0.82），但当上述代谢危险因素存在时，这种相关性变得不显著。

 

研究结论

 

在糖尿病患者中，平均HbA1c＜7%的最佳血糖控制，与肝癌、胆道癌和胰腺癌的低发生风险独立相关。这项研究结果提示，血糖控制是一个可改变的危险因素，可以影响肝胆和胰腺癌的防癌策略。

 

研究者点评

 

已有证据表明糖尿病与慢性肝病的相关性，若乙肝、丙肝、脂肪肝等慢性肝病患者合并糖尿病，则肝纤维化、肝硬化、肝癌等肝脏相关并发症的发病率也会增加。但目前尚未有研究探索在非肝病人群中，糖尿病是否会增加肝病相关并发症的发病率。在本次研究中，通过分析中国香港医管局数据库中的27万余人，发现HbA1c是影响糖尿病患者肝脏相关并发症的重要独立危险因素。HbA1c＜7%可降低20%的糖尿病患者肝癌发病率。这项结果也再次强调了血糖控制及监测的重要性，不仅可降低卒中、肾病等并发症，更可降低消化道肿瘤的发病风险。

 

*该研究入选"Best of EASL Congress 2023: Liver Tumors"

 

02

国产乙肝siRNA新药RBD1016在中国慢性HBV感染者中的安全性和抗病毒活性

 

司徒伟基教授代表团队作壁报交流

 

中国是世界上乙肝疾病负担最为严重的国家，慢乙肝患者达2800万人，在应接受治疗的HBV感染者中，仅有约350万人正在接受治疗。根据我国乙肝治疗指南，慢乙肝的最终目标是临床治愈（功能性治愈），即停止治疗后仍保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，伴或不伴乙肝表面抗体（抗-HBs）出现、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。目前针对HBV的抗病毒治疗药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物（NAs），虽能有效地抑制HBV复制，但对HBsAg无显著抑制作用。

 

RBD1016是一种小干扰RNA（siRNA）药物，由siRNA和N-乙酰半乳糖胺传递系统组成，靶向慢性乙型肝炎病毒（HBV）X基因的保守区，通过RNA干扰机制对HBV的4个转录本均有抑制作用，具有同时抑制HBV DNA复制、降低cccDNA和整合DNA来源的HBsAg以及其他抗原的能力。该研究评估了RBD1016在慢性HBV感染受试者中的安全性和抗病毒活性，此次EASL大会上报告了正在进行的I期临床研究的初步数据。

 

研究方法

 

这项随机、双盲、安慰剂对照、单次和重复剂量递增的I期临床研究招募了未接受治疗或之前接受过治疗的无肝纤维化或肝硬化的慢性HBV感染受试者（NCT05017116）。研究期间，受试者接受RBD1016或安慰剂与NAs的联合皮下注射。在单剂量（SD）组中，受试者6人一组，并以5：1的比例随机接受RBD1016或安慰剂。队列完成后，RBD1016的剂量从0.3 mg/kg递增至1 mg/kg、3 mg/kg和6 mg/kg。对于多剂量（MD）组，在第1天和第29天招募8例受试者，以6：2随机分组，接受RBD1016（3 mg/kg，随后6 mg/kg）或安慰剂。提供了0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg标准剂量（跟踪至第24周）和3 mg/kg最大剂量（跟踪至第16周）的初步数据。剂量增加和随访正在进行中。

 

研究结果

 

截至2022年12月28日，共入组27例受试者（平均年龄43.2岁，44.4%为男性）（单剂量组20例，多剂量组7例），其中26例（96.3%）接受NAs治疗，分别为：恩替卡韦17例，富马酸替诺福韦酯（TDF）6例，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）3例。中位治疗持续时间为54.5个月（范围：16～150）。在接受RBD1016 0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg SD、3 mg/kg MD和安慰剂的受试者中，自基线最大平均血清HBsAg下降值分别为0.48（第12周）、0.75（第16周）、0.97（第16周）、1.34（16周）和0.01（第16周）log10 IU/ml。HBsAg水平的降低持续到第24周研究结束。

 

基线HBV DNA阳性的3例受试者，分别在第1、3和12周，实现血清检测不到HBV DNA（＜10 IU/ml）。9例接受RBD1016治疗的受试者在基线时血清HBV RNA呈阳性（定量下限，10拷贝/ml），阳性受试者的中位HBV RNA为6240拷贝/ml（范围：11～518 000）。到第24周，HBV RNA中位下降值为2450拷贝/ml（范围：1～50 980），3例受试者（1例接受3 mg/kg SD，2例接受3 mg/kg MD）实现HBV RNA检测不到。在HBsAg下降增加的HBV RNA阳性受试者中，观察到HBV RNA的下降程度进一步增加。3 mg/kg MD组第6周HBcrAg降低0.67 log10 kU/ml，第24周HBV RNA降低0.5 log10 拷贝/ml。

 

安全性方面，RBD1016是安全的，未报告严重不良事件或药物相关不良事件。没有受试者退出研究或停止治疗。

 

研究结论

 

单一剂量的RBD1016以剂量依赖的方式实现血清HBsAg的快速和持久的降低。多剂量RBD1016显示了HBsAg的进一步降低。初步的安全性数据表明RBD1016总体安全且耐受性良好。目前的数据支持RBD1016对慢性HBV感染患者功能性治愈作用的进一步评估。

 

研究者点评

 

小干扰RNA （siRNA）药物在乙肝新药的研发中愈发重要，在这项Ib期研究中应用的是我国自主研发的siRNA药物，经过单剂量、多剂量的皮下注射12周后，HBsAg会降低约1.2 log10 IU/ml。目前随访到第24周，HBsAg均维持在低水平。本次EASL大会上尚未公布MD组中最大剂量组（6 mg/kg）的数据，这组可能对降低HBsAg有更显著的表现，结果将于近期发表。此外，既往的证据表明，单一siRNA药物实现功能性治愈的患者比例不足10%，该研究也证实了这点，这提示未来的乙肝新药研发可能要使用联合策略。对于siRNA的用药时间也是未来II期、Ⅲ期研究探索的重点，已有研究在应用siRNA药物时发现，经三或四个月的治疗，HBsAg下降的趋势会停止，应用我国自主研发的siRNA药物是否会有不同的结果，期待进一步的研究数据。

 

03

利用电阻抗断层成像（EIT）系统的可穿戴技术在肝脏脂肪变性定量及动态监测中的作用

 

EASL大会壁报展示

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者目前有效的治疗方法是通过生活方式的改变来实现体重减轻。研究团队利用电阻抗断层成像（Electrical Impedance Tomography，EIT）技术研制了一种可穿戴设备，可用于量化肝脏脂肪变性（第1部分）。在这项预试验中，随后探讨了利用EIT系统对肝脏脂肪变性进行动态监测的作用（第2部分）。

 

研究方法

 

在第一部分中，招募了21名健康对照者和43名确诊为NAFLD的患者进行振动控制瞬时弹性成像（VCTE）的横断面评估，VCTE可以通过受控衰减参数（CAP）测量肝脏脂肪变性。EIT检查在VCTE后进行，腰部佩戴16电极带，连接便携式、非电离、无创系统，该系统的设计使无培训经验的操作者亦可使用。

 

图2.监测设备示意图

 

随机分组的NAFLD受试者（n=27）进行了磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDF）检查，以进一步验证可穿戴EIT系统的准确性（图A）。第二部分招募了8名受试者（2例NAFLD患者，6例健康对照者），分别在基线和每2周进行EIT扫描。在基线和第8周进行VCTE检测CAP值。CAP值的显著下降定义为较基线下降≥40 dB/m。

 

图A

 

研究结果

 

第一部分：EIT系统预测CAP的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.799（图B和图C），灵敏度为86.1%，特异度为71.4%。EIT系统预测MRI-PDFF评分的AUROC为0.782（图D和图E），灵敏度为77.8%，特异度为80%。

 

 

第二部分：在8周的观察期内，8名受试者均使用EIT系统以≥3次的频率进行动态监测，证实了该方法的可行性。5/8（62.5%）的受试者（包括2例已知NAFLD的受试者）实现CAP的显著降低（图F）。基线和第8周的EIT和CAP值产生了8对数值，其中14/16（87.5%）在肝脏脂肪量分类中保持一致性。大部分受试者认同可穿戴设备使用方便（87.5%），对在家自我给药有信心（75%），并接受长期使用（62.5%）。无受试者出现顽固性不适。

 

图F

 

研究结论

 

该新型便携式EIT系统可以预测VCTE衍生的CAP和MRI-PDFF，为肝脏脂肪变性定量提供安全、耐受性好和低成本的动态替代方法。

 

研究者点评

 

这个便携检测设备是中国香港大学与尖思科研有限公司共同研发的，目标是通过更为简便高效的检测方法，可以实现让患者在家中通过测量体重、血压等指标来动态监测肝脏脂肪变性疾病发展。EIT的工作原理是人体不同组织的生理与病理特性下电阻抗的不同，例如脂肪组织越多，对电流的阻值越大，（非严格意义上）电阻抗越大。EIT产生的微弱电流不会对身体健康产生影响，患者只需将设备像皮带一样搭在身上，即可量化脂肪肝的严重程度，CAP数值越高、EIT数值也会增加。目前该创新器械仍在持续研发中，我们也期待该技术早日进入临床、造福更多的脂肪肝患者。

 

参考文献：

 

1. Wai-Kay Seto et al. Glycemic control as a modifiable and independent risk factor for the development of liver, biliary tract and pancreatic cancer: a territory-wide study of 273,421 patients with diabetes mellitus. Journal of Hepatology 2023 vol. 78（S1） | S1–S99. OS-082

 

2. Wai-Kay Seto et al. Safety and antiviral activity of RBD1016, a RNAi therapeutic, in Chinese subjects with chronic hepatitis B virus （HBV） infection. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. SAT-172.

 

3. Wai-Kay Seto et al. Wearable technology utilizing an electrical impedance tomography (EIT) system for hepatic steatosis quantification and the role in ambulatory monitoring. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. SAT-439.

 

现场图集

 

 

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