非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种在全球范围内普遍存在的慢性肝脏疾病，但目前尚无针对性的治疗方法获批。第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，美国弗吉尼亚联邦大学Sanyal A在口头报告中介绍了新药RNA干扰疗法ALN-HSD在健康成人和非酒精性脂肪性肝炎患者中的I 期研究。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授团队对该研究进行点评。

 

 

研究简介

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的最常见原因，全球患病率为20%-30%。在NAFLD患者群体中，20%-30%可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其特征为脂肪变性、炎症、肝细胞损伤或肝纤维化，进一步可发展为肝硬化及其并发症，包括肝衰竭和肝细胞癌。虽然生活方式的改变可以有效干预NASH，但长期依从性较差，可能不足以解决大多数患者的疾病，尤其是晚期疾病患者。目前美国FDA尚未批准任何药物治疗NASH。

 

近年使用短干扰RNA（siRNA）治疗难治性疾病是一种很有前景的策略。有效RNA干扰（RNAi）治疗的前提是将siRNA成功高效地递送到患病部位，防止其被体内各种酶和生物体降解，因此开发安全有效的递送系统是人类面临的主要挑战。2018年8月，美国FDA批准首个siRNA药物Onpattro上市，将RNAi疗法及其递送系统推向新的里程碑。研究显示三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）通过高亲和力结合肝细胞上特异性的积雪草蛋白受体（ASGPR），实现与GalNAc偶联的siRNA可以安全有效靶向地递送至肝细胞。

 

全基因组关联研究发现，羟类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）基因的功能丧失突变可防止酒精相关性和非酒精相关性肝病的发展。Sanyal等开发一种研究性的、皮下注射与GalNAc结合的siRNA（ALN-HSD），靶向肝脏HSD17β13 mRNA的表达，评估其对健康成人和NASH患者的安全性和治疗效果。

 

Sanyal A等人开展的是一项由健康成人（A部分）和成年NASH患者（B部分）两部分组成的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、单剂量爬坡和多剂量的研究，旨在评估ALN-HSD在A部分和B部分中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）效应。在基线和第169 天或第337天进行肝脏活检。该研究主要终点是不良事件的频率（AEs），次要终点包括ALN-HSD血浆和尿液PK的特征以及肝脏HSD17β13 mRNA与基线的改变。

 

在已经完成的A部分中，58例健康成年人被随机地以3：1的比例接受单剂量的ALN-HSD或安慰剂，剂量组从25到800 mg递增。在仍在进行的B部分中，46例NASH患者在第1天和第85天（间隔12周）以4：1的比例随机分配接受ALN-HSD（25、200或400 mg ）或安慰剂。研究结果如下：

 

在A部分中，主要研究终点即AEs是注射部位反应（n = 5/44；11%），其中一例严重AE（SAE）为扁桃体炎，被认为与研究药物无关。次要研究终点：PK方面，ALN-HSD的血浆浓度在用药后24小时内迅速下降; 在不同的剂量下，ALN-HSD在尿液中的排泄量为17%-37%。

 

在B部分中，主要研究终点即AEs是上呼吸道感染 (13.3%)，还有两个SAE（阑尾炎和皮肤撕裂），均被认为与研究药物无关。次要研究终点：PD方面，在ALN-HSD 25 mg、200 mg和400 mg组中肝脏第169天HSD17β13 mRNA与基线相比均值分别下降38.7%、68.7%和73.2%，呈剂量依赖性; 与安慰剂组相比，ALN-HSD组在6个月内肝酶下降，NAS评分降低。

 

综上所述，该研究表明ALN-HSD在体内具有良好的安全性和耐受性，相较于安慰剂，其可导致肝脏HSD17β13 mRNA表达明显下降，肝酶的缓解和NAS评分的降低，为II 期研究提供充足的研究依据。

 

讨论、点评及展望

 

RNAi是将外源RNA引入细胞，导致编码目标蛋白质的mRNA特异性降解，从而导致蛋白质表达降低。肝HSD17β13表达在NAFLD患者的肝活检中显著上调，是人类遗传数据支持的NASH药物靶标之一，其功能丧失突变与NASH风险降低有关。通过RNAi减少mRNA表达是目前NASH患者较为有前景的治疗方案。GalNAc片段可以有效地将siRNA递送至肝脏，通过肝细胞表面ASGPR受体介导的内吞作用将该结构进递送肝细胞中，实现肝细胞靶基因的特异性剪切，为NAFLD治疗提供更为精准医学方案。

 

本研究中Sanyal等关注ALN-HSD在健康成人和NASH患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学四个方面，发现A部分中最常见的AEs是注射部位反应，B部分中是上呼吸道感染，两组在AEs方面无可比性，认为与ALN-HSD无关。如果关注了AEs的持续时间，可为该研究的安全性提供更充足的证据。

 

PK显示ALN-HSD的血浆浓度在用药后24小时迅速下降，那么维持稳定并且有效的治疗浓度是该研究的关键。PD分析显示NASH患者肝脏第169天HSD17β13 mRNA下降程度与ALN-HSD呈剂量依赖性，剂量越大，肝脏HSD17β13 mRNA下降越明显，而肝酶与NAS评分下降程度是否与ALN-HSD呈剂量依赖性未提及；且在更短的时间内相同剂量的ALN-HSD导致HSD17β13 mRNA下降程度、肝酶和NAS评分改变的相关研究可能需要进一步补充。

 

该研究的样本量偏小，扩充样本量会使研究结果更具有说服力。此外，如果该研究能补充血清脂质代谢标志物、肝脏脂肪分数和肝脏硬度等方面数据，将为更好、更全面、更及时有效地论证ALN-HSD在NASH患者中的有效性提供充分的理论支持。

 

总之，该研究证实ALN-HSD在健康成人和NASH患者具有可靠的安全性和有效性，为NASH患者提供更精准的治疗方案，也具有较高临床应用前景。如果能更全面地在其安全性和有效性上进行拓展，将为其Ⅱ期临床研究提供更坚实的研究基础。

 

参考文献：Sanyal A, T?ubel J, Badri P, et al. Phase 1 study of the RNA interference therapeutic ALN-HSD in healthy adults and patients with nonalcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-062.

 

 

专家简介

 

陆伦根

 

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，教授，主任医师，博导

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、上海市医师协会消化分会副会长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医师协会消化分会委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》

 

主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项

 

现场花絮

 

 

 

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