HBV感染可引发急性和慢性肝炎，是全球性的健康问题。HBV衣壳装配调节剂可以对pgRNA衣壳化以及HBV DNA的合成等HBV复制的多个阶段发挥重要作用，因而成为乙肝药物研发的新热点。除乙肝是目前危害人民生命健康的主要疾病外，肝病领域中脂肪肝在普通人群中的发病率逐年增加，也是需要攻克的难题。

 

第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，吉林大学第一医院丁艳华教授团队CAM新药临床试验和NAFLD预测新模型的最新研究成果参与大会交流，《国际肝病》报道团队有幸在会场邀请到丁艳华教授介绍详情，畅谈乙肝新药研发及治愈前景、NAFLD管理策略，并分享此次EASL之行的感受，跟随小编一起听听吧。

 

 

《国际肝病》

目前，乙肝新药研发如火如荼，您此次有一项乙肝新药衣壳组装调节剂(Capsid assembly modulators，CAM) 福瑞赛定（Freethiadine）相关研究入选EASL年会交流。能否请您谈谈这款新药的抗病毒机制以及进展和前景？

 

丁艳华教授：福瑞赛定是一款衣壳组装调节剂，主要作用于核心蛋白，是一款核心蛋白调节器，我们用这款药物进行了Ⅰ期临床试验。与既往同类药物相比，福瑞赛定在结构方面的改进使其有更强的体外活性，在药代动力学方面的表现更优秀，暴露量更高。本次大会主要公布这款药物在慢性乙肝患者的安全性、有效性及临床药代动力学特征，在28天的给药周期内观察到了HBV DNA水平和HBV pgRNA水平呈剂量相关性下降。

 

在最初发现衣壳组装调节剂类药物有一定降低乙肝表面抗原的效果后，很多企业对这一类化合物展开了活跃的研究。前一段时间的研究结果似乎不太乐观，但在本次EASL年会上，Aligos Therapeutics研发的一款II类衣壳组装调节剂ALG-000184，在36周给药期限内，HBsAg持续降低1～2个log值。所以对于CAM，还是需要活性及药代动力学更好的药物，期待其更突出的表现，并看到更多疗效方面的优势。

 

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从临床前，到临床试验阶段，再到上市后的真实世界。一款新药在真正被用于临床救治前需要经历漫长的等待。作为临床一线医生，或者从患者角度，您认为应怎么看待新药研究与现有药物？并请分享一下新药研发临床试验的相关经验。

 

丁艳华教授：从很多新药早期临床试验的结果来看，新药比已上市药物有更好的治疗效果。早期临床研究非常关键，在新药首次健康人的单次给药爬坡和多次给药爬坡阶段，能准确找出可能有效的剂量。同时在做完健康人试验之后，能够快速入组患者受试者，验证药物的疗效，在短时间内完成概念验证，看到药物的安全性及疗效，这是至关重要的。

 

吉大一院I期临床中心目前进行的大部分新药早期临床试验从首次人体试验到看到疗效，仅仅需要大概一年的时间，这期间内可以完成健康人的单次给药和多次给药试验、食物影响试验以及小样本患者的疗效试验。依据这些试验结果，基本上就能决定化合物是否有价值，临床试验是否继续做下去，所以早期临床阶段的完成速度非常关键。

 

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就乙肝新药的进一步探索，您认为有哪些重点方向，或者较具前景的方向？

 

丁艳华教授：目前除了核心蛋白调节剂这类药物之外，还有寡核苷酸、小干扰RNA都取得了不错的效果，这些新药的联合治疗或序贯治疗，在未来会取得比目前已上市药物更好的效果，让我们有可能接近功能性治愈目标。

 

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除这款乙肝新药研究外，我们注意到您还有一项评估8种预测非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）严重程度和进展的非侵入性模型的研究入选大会交流。能否请您谈谈做这项研究的背景和初衷？

 

丁艳华教授：除乙肝是目前危害人民生命健康的主要疾病外，肝病领域中脂肪肝在普通人群中的发病率逐年增加，也是需要攻克的难题。脂肪肝是目前未满足的临床需求，是没得到解决的疾病，目前已上市的药物疗效有限，同时脂肪肝又有非常严重的后果。

 

我中心开展了由研究者发起的脂肪肝队列研究，目前已经入组800多名脂肪肝患者，我们将会对所有患者进行长期随访，现在有部分患者已经随访了两年，早期每半年检查一次，根据其病情进展情况现调整为每年系统检查一次。这些检查包括磁共振质子密度肝脂肪含量测定（MRI-PDFF）、瞬时弹性成像技术（FibroScan），以及生物标志物和基因多肽性的检测等。除了这些无创性的检查之外，也会进行肝穿检查，现在已有98例肝穿标本，含20多例间隔一年时间的二次肝穿结果。

 

通过这个研究，我们一方面研究中国脂肪肝患者的病情进展情况，对比研究中国人脂肪肝不同于欧美国家的一些临床特征；另一方面明确有哪些脂肪肝患者是需要治疗的，有哪些是需要马上开始治疗的，第一篇相关文章已经在Hepatology International上发表。

 

本次EASL大会主要针对一年之后有二次检查的患者，展示了我们对其脂肪肝进展的评价以及对目前现有的无创性模型的评价。通过MRI-PDFF测定肝脂肪含量作为评价指标，评价了目前8种无创新模型，发现其中KANFLD和FAST能更好地预测脂肪肝患者的病情进展。

 

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对于这项研究，您后续会有哪些新的计划？

 

丁艳华教授：后续这项研究会一直随访下去，来研究病情的进展。目前招募的都是无症状但B超结果显示脂肪肝的志愿者，从病理的结果来看，有1/3的患者是脂肪性肝炎， 27%的人出现肝纤维化，以F1为主，但也有进展到F2、F3、F4阶段的情况。很多脂肪肝患者虽然无症状，但实际上病情在隐秘地进展，所以我国的脂肪肝新药研发迫在眉睫。

 

队列里面对100对患者进行生活方式干预研究，对他们进行细致的饮食和运动方面的指导。但实际上生活方式改变，很少有人能坚持下来，也很少有人能达到比较理想的效果，所以未来这个疾病的控制和治疗还要靠新药。

 

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最后，请您谈谈此次EASL大会上您比较感兴趣的话题或者研究？以及您这次参会的感受？

 

丁艳华教授：我最感兴趣的是乙型肝炎和NAFLD，对这两个领域的新药研究得也比较多。疫情3年对外的沟通交流太少了，通过参加这次会议，我学习到了很多国外关于乙型肝炎和NAFLD的最新进展，感觉收获非常大，对我们的研究也非常有帮助。

 

团队合影

 

 

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