肝硬化是严重危害人类健康的常见病，其主要病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病等。肝硬化患者的５年生存率仅为14%～35%^[1]，肝硬化已成为全球成人死亡率第14高的病因^[2]。由于我国乙型肝炎患者基数大，因此肝硬化发病率、患病率及总体数量均较高^[3,4]。中成药安络化纤丸（ALHX）逆转肝纤维化和肝硬化疗效确切，相继被各大指南和共识纳入^[5-8]，但其具体的作用机制尚未明确，仍需进一步的研究探讨。

 

第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，我国北京中医药大学叶永安教授团队介绍了有关安络化纤逆转肝硬化作用机制的最新进展：ALHX可能通过调节铁死亡、PPAR信号通路以及肠道菌群的生态结构，有效抑制大鼠肝硬化的进展。

 

 

研究简介

 

图1.肝硬化临床表现^[9]

 

研究模型与分组

 

利用成年雄性Wistar大鼠（170±20 g）通过腹腔注射二乙基亚硝胺，持续12周，建立肝硬化大鼠模型。第9周开始经灌胃给予模型大鼠安络化纤丸水溶液干预。

 

研究药物

 

安络化纤丸，主要成分包括地黄、三七、水蛭、僵蚕、地龙、白术郁金、牛黄、瓦楞子、牡丹皮、大黄、生麦芽、鸡内金和水牛角浓缩粉；具有健脾养肝，凉血活血，软坚散结的功效；是获得国家食品药品监督管理局批准治疗慢性肝炎和早、中期肝硬化的国家级新药。

 

研究方法

 

通过大鼠基本情况、肝脏组织病理学及血清学检测，明确ALHX干预肝硬化的疗效。通过大鼠肝组织的转录组学、非靶代谢组学分析及肠道菌群的16S测序分析，探究ALHX干预大鼠肝硬化的作用机制。

 

实验结果

 

与对照组相比，模型组大鼠的肝、脾指数明显升高，ALHX干预后大鼠肝、脾指数则明显降低。HE和Masson染色结果显示，ALHX大鼠肝脏组织病理表现明显优于模型，具体表现为肝脏纤维增生、胶原沉积、肝细胞炎症、肝细胞坏死和肝细胞异型增生显著减少。同时，ALHX干预后大鼠的肝硬化血清学指标明显降低，尤其是ALT、AST、ALP及GGT水平显著下降，提示大鼠肝功能得到明显改善（图2）。

 

图2. ALHX干预肝硬化疗效检测

 

基于大鼠肝脏转录组和非靶代谢组学富集分析结果，研究者发现ALHX可能通过调节谷胱甘肽代谢、铁死亡和PPAR信号通路抑制大鼠肝硬化发展。此外，大鼠肝脏转录组分析结果提示，ALHX可使模型大鼠肝组织中Slc7a11、Cyp4a3、Cyp8b1、Gsta2、Gsta3及Gsta5等多个基因的异常表达恢复正常。根据转录组测序数据，可以观察到三组中PPAR和铁死亡通路中多个相关基因存在显著表达差异，而且非靶代谢组学检测数据同样表明三种具有代表性的铁死亡通路代谢产物存在组间表达差异。最后，肠道菌群分析结果表明，ALHX改变了肝硬化大鼠肠道菌群的整体结构，尤其是变形菌和易分枝杆菌占比（图3）。

 

图3. ALHX干预肝硬化机制分析

 

结论

 

多组学分析表明，ALHX可能通过调节铁死亡、PPAR信号通路以及肠道菌群的生态结构，有效抑制大鼠肝硬化的进展。此研究为ALHX治疗肝硬化提供了进一步的物质基础，并为提高临床疗效提供了潜在方向。

 

研究者说

 

安络化纤丸作为治疗乙肝相关肝纤维化及肝硬化的中成药，已有多项研究明确了其临床应用中展现的疗效及独特优势，同时已有多篇中英文研究文章发表，获得了国内外学者的肯定。不过，以往的研究大多聚焦于乙肝相关肝纤维化及肝硬化，且临床肝硬化肝脏组织样本难以获得，限制了对其作用机制的进一步研究。考虑到肝硬化发生的多病因特点，本研究并未局限于乙肝，而是基于经典化学剂诱导肝硬化大鼠模型，并通过多组学检测的方法对安络化纤丸治疗肝硬化的作用展开组织水平分析。

 

我们的结果表明，安络化纤丸对肠道菌群的生态结构存在调控作用，并且可能通过调控肝脏内PPAR信号通路影响肝内细胞铁死亡这一新机制发挥抗肝硬化作用。有意思的是，近期一项研究表明，肝细胞癌治疗药物索拉非尼，作为一种铁死亡诱导剂，同样可以用于治疗肝纤维化，其作用机制与诱导活化肝星状细胞铁死亡有关[10]。至于安络化纤丸是否同样靶向活化肝星状细胞铁死亡发挥抗肝硬化作用，需要进一步的探索。

 

参考文献：

 

1. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008;48(2):335-352.

 

2. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(3):245-266.

 

3. Li M, Wang ZQ, Zhang L, Zheng H, Liu DW, Zhou MG. Burden of Cirrhosis and Other Chronic Liver Diseases Caused by Specific Etiologies in China, 1990-2016: Findings from the Global Burden of Disease Study 2016. Biomed Environ Sci. 2020;33(1):1-10.

 

4. Moon AM, Singal AG, Tapper EB. Contemporary Epidemiology of Chronic Liver Disease and Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(12):2650-2666.

 

5. 尤红,王福生,李太生,孙亚朦,徐小元,贾继东,南月敏,王贵强,侯金林,魏来,段钟平,庄辉.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J].实用肝脏病杂志,2023,26(03):457-478.

 

6. 徐小元,丁惠国,李文刚,徐京杭,韩莹,贾继东,魏来,段钟平,令狐恩强,庄辉.肝硬化诊治指南[J].实用肝脏病杂志,2019,22(06):770-786.

 

7. 徐列明,刘平,沈锡中,吴亚云,平键.肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)[J].中国中西医结合杂志,2019,39(11):1286-1295.

 

8. 陆伦根,尤红,谢渭芬,贾继东.肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)[J].实用肝脏病杂志,2019,22(06):793-803.

 

9. Ginès P, Krag A, Abraldes JG, Solà E, Fabrellas N, Kamath PS. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359-1376.

 

10. Yuan S, Wei C, Liu G, et al. Sorafenib attenuates liver fibrosis by triggering hepatic stellate cell ferroptosis via HIF-1α/SLC7A11 pathway. Cell Prolif. 2022;55(1):e13158.

 

 

第一作者

 

刘蕊嘉，北京中医药大学中医内科学博士研究生，本科及研究生期间多次获学业一等奖学金、国家奖学金、张其成国医传播奖学金，获北京市优秀毕业生称号；“青年服务国家”北京市优秀社会实践负责人；以第一作者在Journal of Inflammation Research等杂志发表研究成果；以第一作者多次在全球高水平肝脏病学术会议报道研究成果：欧洲肝病研究学会年会（EASL 2023）、亚太肝病研究协会年会（APASL 2022）、美国肝病研究协会年会（AASLD 2022）。

 

 

通讯作者

 

糟小宾，北京中医药大学东直门医院助理研究员、博士；本科及研究生就读于北京大学医学部；主要研究方向为慢性肝病的发病机制及中医药防治。主持省部级课题1项，主持校级课题1项；目前已发表学术论文20余篇，其中以第一作者/共同一作/共同通讯作者在Oncoimmunology, International Immunopharmacology, Frontiers in Pharmacology, Journal of Inflammation Research 等SCI期刊发表学术文章。

 

通讯作者

 

叶永安，北京中医药大学东直门医院主任医师、教授、博士生导师，北京中医药大学中医肝病研究院院长。

 

 

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