非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种在全球范围内普遍存在的慢性肝脏疾病，但目前尚无针对性的治疗方法获批。第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，美国O'Farrell在口头报告中介绍了新药脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂denifanstat治疗活检证实非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIb期试验FASCINATE-2研究的26周中期分析结果^[1]。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授团队对该研究进行点评。

 

 

研究简介

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前最常见的慢性肝病之一，影响了全球约1/4的人口，是重大的公共卫生问题。如果没有进行规范的干预，约有20%的NAFLD患者会进展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化甚至是肝癌，严重影响人类的健康。NASH发展的始动因素是肝脏过量的脂质沉积，导致大量氧自由基产生，产生级别递增的炎症反应。但是目前针对NASH的治疗尚无有效的特异性药物，开发对针对NASH的创新药物十分紧迫。

 

肝脏过量的脂质沉积是基于脂质合成增多、分解减少、转运增多。而脂肪酸合成酶（FASN）是肝脏脂质合成的关键酶，denifanstat（DEN）是一种FASN酶抑制剂，O'Farrell等近期报告了一项denifanstat治疗经活检证实NASH患者的临床试验（FASCINATE-2）中期结果，以分析denifanstat作为NASH特效药物的应用前景^[1]。

 

FASCINATE-2研究是一项denifanstat治疗NASH的II b期随机、安慰剂、对照双盲研究，纳入了168例经活检证实的NASH患者。主要终点是评估经过52周治疗后，与安慰剂相比，每天口服50 mg denifanstat对NASH患者肝脏组织学改善的程度。在治疗的第26周，研究团队使用非侵入性方法进行了中期分析，包括肝脏脂质、磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和ALT等指标评估肝脏脂质代谢及损伤的情况。

 

本研究患者的纳入标准为：经肝脏活检证实肝脏已经达到F2～F3期纤维化，且NAFLD活性评分（NAS）≥4分，在脂肪变性、气球样变性和小叶炎症这三项中每项至少得到1分。本研究的第一阶段有52名患者入组，患者被随机分配，其中30名患者给予denifanstat每天 50 mg，另外22名患者给予等量安慰剂。

 

26周中期的研究结果主要包含了肝脏脂质沉积的改善以及肝脏损伤情况的改善，主要结果如下：

 

使用50 mg/d denifanstat可以显著抑制NASH患者FASN的功能，影响脂质合成。如由FASN驱动合成的血浆甘油三酯水平出现了明显下降，基线下降的幅度治疗组远好于安慰剂组（-42.0% vs. +21.5%，P＜0.002）。与此同时，治疗组患者血浆中LDL降低幅度同样更加明显（-12.4 mg/dL vs. 0.0 mg/dL，P＜0.05）。此外经denifanstat治疗后，由MRI-PDFF测定的NASH患者肝脏脂肪分数下降也显著好于安慰剂组（-34.1% vs. -1.5%，P＜0.002）。并且这些应答者中约有一半以上的肝脂肪减少≥50%，说明NASH 患者对denifanstat有很好的应答率，denifanstat可以显著改善NASH患者的肝脏脂质过度沉积。

 

使用50 mg/d denifanstat可以显著改善NASH患者的肝脏损伤。治疗组患者ALT下降幅度远高于安慰剂组（-16.5 U/L vs. -4.0 U/L，P<0.05）。此外，纤维化相关指标也出现了明显改善。与安慰剂组相比，denifanstat治疗组患者的增强肝纤维化（ELF）评分出现了更显著的下降（-0.34 vs. -0.02，P＜0.05）。与此同时，肝脏重要的保护因子-人成纤维细胞生长因子21（FGF-21）则明显增加（+0.21 vs. -0.04 ng/mL，P＞0.05），表明NASH患者肝脏损伤出现了明显改善。

 

目前没有出现与治疗相关的严重不良事件，不良反应性质为轻度至中度（1级和2级）。

 

中期结果分析可知，denifanstat治疗NASH患者的研究中，以非侵入性标志物为主要分析手段，使用50 mg/d denifanstat 对NASH患者的脂质沉积及肝脏损伤有明显的改善作用。预测在试验正式结束后，denifanstat有望达到组织学终点，对活检证实的NASH患者有较好的治疗作用。

 

讨论、点评及展望

 

针对NASH特效药物的开发一直是近些年来创新药开发的热门赛道，但是迄今为止没有药物正式上市。究其原因主要是NASH的机制是一个典型的代谢综合征，是一个系统性的慢性疾病，可能涉及了很多不同靶点的协同作用。NASH进展中就至少包括了肝细胞的脂质沉积及炎症反应、肝星状细胞的活化增殖以及肝巨噬细胞的极化与募集等三个维度。而肝细胞过量脂质沉积是目前认为最重要的始动因素，因此目前的脂肪肝创新药开发主要集中在肝细胞脂质代谢这个靶点。

 

目前比较明星的管线有FXR激动剂、甲状腺激素受体激动剂、PPAR家族激动剂、GLP-1及类似物，FGF21及类似物等，每个靶点都有各自的优势与不足。FASN也是一个很经典的靶点，FNSN在脂肪酸的合成中起到了核心的作用，是脂肪酸合成的上游开关。已经有较多且完善的动物实验表明，抑制FASN可以在组织学层面改善甚至逆转NASH的进展。

 

在该项临床试验中，中期的结果有较为理想的发现。就有效性而言，denifanstat对肝脏的脂肪沉积和损伤均有较好的治疗效果。治疗组患者的甘油三酯、LDL、肝脏脂肪分数、ALT、增强纤维化评分、FGF21等指标均有明显的改善，且治疗效果颇为显著。有半数以上的患者肝脏脂肪分数下降了超过50%，这是令人十分振奋的结果。从安全性方面而言，目前尚未报告有严重不良事件的发生。整体来说denifanstatⅡ期临床试验的中期结果是令人振奋人心的，也提升了我们对其最后结果的期待。

 

但是值得注意的是，NASH的改善还是需要以组织学的变化作为最终的标准。在NASH创新药领域，也出现过很多管线最终组织学结果与生物标志物结果预期不一致的情况，因此需要最后的组织学结果正式给出结论。此外，本研究只设立了一个剂量单位组，根据目前较为理想的Ⅰ期以及Ⅱ期结果，本试验可以考虑增设不同治疗剂量组，以更加全面评估denifanstat治疗NASH的最佳有效剂量和安全性。

 

参考文献

 

[1] O’Farrell M, Grimmer K, Zetter A, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitor, denifanstat, versus placebo in the treatment of biopsy-proven NASH: A 26-week interim analysis of the FASCINATE-2 Phase 2B trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-061.

 

 

专家简介

 

陆伦根

 

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，教授，主任医师，博导

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、上海市医师协会消化分会副会长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医师协会消化分会委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》

 

主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项

 

 

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