编者按：

 

肝细胞癌是我国最常见的肝脏恶性肿瘤，严重威胁我国人民的生命和健康。目前，晚期HCC的治疗是以靶向和免疫治疗为主的系统性治疗，如何选择合适的多靶点抑制剂和免疫治疗进行联合治疗是当前研究的一大热点。在刚刚结束的第十三届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE 2023）上，中国香港理工大学的研究人员报告的一项研究（大会摘要号：OP-07），揭示了野生型Kras基因在HCC免疫逃逸中的作用机制。该项研究提示，联合KRAS抑制剂可能提高肝癌患者的免疫治疗应答，并荣获大会优秀口头报告。本刊特此对该项研究成果进行了编译整理。

 

研究背景

 

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗肝细胞癌（HCC）患者方面显示出巨大的前景，但其应答率仅约15%。这种不令人满意的结果可归因于HCC细胞逃避免疫监测的能力。因此，迫切需要了解HCC的免疫逃避机制。

 

研究方法

 

研究人员在表达抗原的C-MycOE/Tp53KO HCC小鼠模型中，通过数据非依赖采集质谱（DIA-MS）蛋白质组学定量技术，鉴定HCC免疫逃避中的关键的信号通路，并在体内试验中进行蛋白质功能验证。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫图谱、蛋白质印迹和多重免疫荧光染色研究潜在的作用通路。

 

Kras基因在HCC免疫逃逸中的作用机制

 

研究结果

 

 

该项研究发现，野生型Kras基因在HCC免疫逃逸中高度上调，同时激活其配体驱动的EGFR及其下游MEK/ERK信号传导通路。同样，在该模型中，内源性Kras的过表达可导致小鼠的肿瘤负担增加，存活时间缩短。这一结果提示Kras信号在免疫逃避中的调节作用。

 

临床上，在HCC患者的野生型Kras在mRNA和蛋白质水平均呈现出过表达状态，并与肿瘤复发和患者生存率较低有关。scRNA-seq分析结果显示，Kras的过表达可以阻碍树突细胞的募集，通过抑制干扰素信号传导，从而导致T细胞的活性缺陷。研究表明，Kras/MEK/ERK信号的激活可以通过下调MHC-I驱动的抗原呈递，从而干扰T细胞对HCC的识别。

 

研究结论

 

该项研究揭示了野生型Kras及其信号通路在HCC免疫逃避中的新作用，并可能为HCC治疗开辟一条新的治疗途径。结合临床上PD-1治疗的HCC患者中观察到的该信号通路上调的结果，提示我们KRAS抑制剂与ICIs联合使用可能是临床上提高免疫治疗疗效的一种合理的治疗策略。

 

原文链接：Martina Mang Leng Lei, Terence Kin Wah Lee. Wild-Type Kirsten Rat Sarcoma (Kras) Promotes Immune Escape via Suppression of InterferonMediated Immunity in Hepatocellular Carcinoma. APPLE 2023 Abstract OP-07

 

 

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