编者按：

 

肝癌是我国第二大癌症死因，高转移复发是肝癌患者长期生存的主要挑战。早期发现肝癌转移复发并及时干预可明显提高疗效，然而目前有效的预警标志物非常缺乏。循环肿瘤细胞被视为转移复发的“种子”细胞，在肝癌转移和复发中发挥重要作用。近年来，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队在肝癌循环肿瘤细胞的研究方面进行了深入探索，并取得了累累硕果。2023年7月6-8日，第十三届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE 2023）在韩国首尔盛大召开。会上，复旦大学附属中山医院杨欣荣教授做了关于“循环肿瘤细胞的空间异质性及其免疫逃避机制”的专题报告。本刊记者在APPLE大会现场特邀请杨欣荣教授分享了近年来在该研究领域的重要进展，并为我们深度解析了循环肿瘤细胞在肝癌预后预测和疗效监控的应用价值及前景。

 

 

《国际肝病》

请您介绍一下何谓肝癌循环肿瘤细胞，有关它的研究在肝癌诊疗方面具有哪些应用价值？

 

杨欣荣教授：循环肿瘤细胞是从原发肿瘤或者转移肿瘤上脱落下来、释放进入血液循环中的一群肿瘤细胞亚群。近些年来，我们复旦大学附属中山医院肝外科团队在樊嘉院士的领导下，在循环肿瘤细胞研究这方面进行了一系列的探索。我们多年的研究发现，一方面，循环肿瘤细胞在肿瘤发生的很早期就可能出现在患者的外周血中，这为肝癌的早期诊断提供了帮助。另一方面，这些循环肿瘤细胞还可以用来预测肝癌患者的预后，循环肿瘤细胞的发现往往预示着肿瘤的复发或转移，这也提示患者的预后不良。随着肝癌系统治疗的进展，循环肿瘤细胞还可以在药物疗效的监控方面为我们提供一些有益的参考价值。那么如何使用循环肿瘤细胞来判断或者预测患者对于药物治疗的应答，这也是我们未来在循环肿瘤细胞系列探索中的一个重要方向。除此之外，循环肿瘤细胞还可以作为一个可以有效替代肿瘤活检的一个生物学标志物，对于那些无法进行病理组织活检的患者，这是一个很好的替代指标，它可以帮助临床医生实时地对肝癌的生物学特征进行动态监测和判断。

 

《国际肝病》

肝癌循环肿瘤细胞的空间异质性有哪些表现，以及它的发现对于临床研究具有哪些积极的意义？

 

杨欣荣教授：肝癌是一个异质性非常高的肿瘤，在不同的患者之间，在同一患者的不同肝癌病灶（原发灶和转移灶），甚至在同一病灶的不同治疗时间节点，肝癌细胞的表面标志物或者肝癌细胞内部一系列的基因表达都会出现改变。我们的研究表明，循环肿瘤细胞也会有类似的变化。当循环肿瘤细胞脱离原发肿瘤之后，在患者体内随着血液动力学的变化，在缺氧的条件下产生一系列的应激反应，可以导致循环肿瘤细胞的表面标志物不断地改变。这些改变也给临床上检测循环肿瘤细胞带来了挑战。以往我们认为可以通过单一的标志物来发现循环肿瘤细胞，那么目前来说我们需要进行多个标志物的联合筛查，来实现对循环肿瘤细胞高灵敏度、高特异性的标记和定位，同时也为我们发现更多更有临床价值的循环肿瘤细胞亚群提供可能性。

 

《国际肝病》

循环肿瘤细胞是如何躲避人体免疫机制的？这方面它与原位肝癌细胞有何不同？

 

杨欣荣教授：这是非常好的一个问题。实际上，循环肿瘤细胞是一个非常特殊的群体，每天有数以万计的循环肿瘤细胞脱落到肝癌患者的外周血当中，其中的大部分会被人体的免疫细胞所清除，仅有很少的一部分细胞能够在免疫监视下存活下来。因此，这些幸存的循环肿瘤细胞具备非常强大的生存能力，这为肿瘤的转移提供了可能，同时为肝癌的治疗带来了潜在的危机。

 

循环肿瘤细胞的免疫逃逸是指它能够通过表达一些免疫逃逸的分子，躲避外周血中的杀伤性T细胞的识别，从而能够躲避免疫杀伤。我们通过研究发现，循环肿瘤细胞可以主动分泌趋化因子受体5（CCR5），后者能够吸引更多的调控性T细胞聚集到它的周围，这样就在局部形成了一个免疫抑制的微环境，从而帮助它躲避外周血中的杀伤性T细胞的识别，最终可能形成肿瘤的转移或者复发。

 

《国际肝病》

近年来涌现出的一系列新型靶向治疗及免疫检查点抑制剂对于肝癌循环肿瘤细胞的清除的有效性如何？基于肝癌循环肿瘤细胞的相关研究，您认为我们该如何进一步提高系统治疗的疗效？

 

杨欣荣教授：这个问题也非常好，它也是我们目前正在努力的一个研究方向。目前，我们关于循环肿瘤细胞的应用还仅限于它可以作为肝癌疗效监控及预测的标志物。近两年，肿瘤免疫治疗在肝癌中取得了突破性进展，但是如何实现外周血中的循环肿瘤细胞的有效清除，目前仍是一个非常大的难题。它的前提是我们能够有效地发现循环肿瘤细胞。我们团队目前正在进行这方面研究，旨在通过检测循环肿瘤细胞表面免疫检查点PD-1/PD-L1的表达情况，来作为指导肝癌免疫治疗的敏感性标志物。目前，相关研究还在进一步的探索中，还需要更大样本的临床研究加以证实。

 

综上所述，我们的愿景是未来可以用循环肿瘤细胞相关表面标志物的检测来替代肿瘤活检，从而帮助临床医生预测和评估抗肿瘤药物（如靶向药物、免疫检查点抑制剂）的敏感性和有效性，有效地指导肝癌的临床治疗，进一步提高肝癌患者的总体疗效。

 

 

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